（徵求意見稿）
一、概述
本指導原則旨在幫助和指導國內藥包材生產企業更好的準備產品的補充申請資料，以滿足技術審評的基本要求。同時有助於審評機構進行科學規範的審評，提高審評工作的質量和效率。
藥包材生產申請資料技術審評指導原則根據《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第13號）編寫。
本指導原則是對生產企業和審查人員的指導性檔案,但不包括註冊審批所涉及的行政事項，應在遵循藥包材管理相關法規的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
二、適用範圍
，以及開展的技術審評工作。
三、藥包材補充申請資料技術審評要求
1、《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第13號）第四十五條規定，藥包材批准註冊後，變更藥包材標準、改變工藝及《藥包材註冊證》中所載明事項等時，申請人應提出補充申請。
2、國內生產直接接觸藥品的包裝材料或容器補充申請共包括8種型別，需要報國家局批准的補充申請有6個事項，由省局批准再報國家局備案的補充申請有2項（附錄一）。
3、補充申請的申請人，應是藥包材批准證明檔案的持有人。
4、補充申請的申請人，填寫《藥包材補充申請表》後，向所在地省、自治區、直轄市局按目錄（附錄二）報送資料和說明。
5、補充申請的審評、審批部門，應在規定時間範圍內完成規定工作。
6、補充申請的審批結論，以《藥包材補充申請批件》的形式告知申請人。
7、藥包材生產情況考核報告，應包括《藥包材生產情況考核表》和《藥包材生產現場檢查考核評分明細表》，兩**均應加蓋省局公章。
8、現場考核位址應為實際生產位址，不可漏填。
9、國家食品藥品監督管理局設定或者確定的藥包材檢驗機構出具的三批申報產品質量檢驗報告書：
檢驗報告應加蓋計量認證（或實驗室認可）章，檢驗類別應標明「註冊檢驗」。
註冊檢驗樣品應從企業自檢合格的樣品中抽取。
藥包材檢驗機構應按照產品對應的國家標準（或企業註冊標準）進行註冊檢驗要求的全部專案的檢驗；檢驗報告應附紅外測定圖譜以及新增劑（如鄰苯二甲酸酯類）、殘留物質測定檢測限（適用時）。
檢驗報告中應體現下列資訊：產品名稱、批號、規格（容器包裝應標明材質和標稱容量）、檢驗標準、檢驗日期、檢驗結果是否符合標準的判斷，其他與檢驗結果有關的說明（如分包專案等）。
對於複合膜（袋）產品，如果申報產品同時申請「膜」、「袋」註冊，註冊檢驗報告書中應包括「袋」的檢驗專案。
對於塑料瓶產品（非注射劑用），如果申報產品中包括「蓋」，註冊檢驗報告書中應包含蓋的鑑別、溶出物試驗、異常毒性等檢測專案。
藥包材註冊檢驗機構應對申報的藥包材標準中檢驗方法的可行性、合理性、科學性，設定的指標能否控制藥包材質量等進行實驗室檢驗和審核工作，並出具複核意見。藥包材註冊檢驗機構對註冊標準的審核可參考各產品技術審評指導原則的相關內容進行。
申報單位對註冊標準的複核意見無異議的，應按複核意見對註冊標準進行完善。
註冊檢驗報告書應為原件，且在出具檢驗報告日期距受理日期一年內為有效。
10、國家食品藥品監督管理局設定或者確定的藥包材或者藥品檢驗機構出具的潔淨室（區）潔淨度檢驗報告書：
檢驗報告應加蓋計量認證（或實驗室認可）章，檢驗類別應標明註冊檢驗；
潔淨檢測報告應根據相應潔淨區級別實施全部專案檢測；
檢驗依據應參照現行標準。
檢測結果應註明檢測區域名稱、級別、技術要求、對塵粒最大允許數檢測結果應有ucl值和各房間壓差，各項檢驗結果應有明確判斷；
潔淨度檢測報告書應附企業潔淨生產區平面圖（標明房間的長、寬、高度），包括各區域名稱，潔淨級別的識別資訊，測試布點標識；
應提供微生物/無菌檢測室的潔淨度檢測報告，報告要求同上。
潔淨度檢測報告書應為原件，且在出具檢驗報告日期距受理日期一年內為有效。
11、變更後的原料**證明、執行的質量標準及其出廠質量檢驗報告書。
變更原料**，應說明原料及其新增劑（著色劑、防腐劑、增塑劑、遮光劑等）的化學名稱（包括cas號、化學結構式、分子式、分子量分布、組成比例、商品名或者材料牌號）、質量標準、**（生產商名稱）、在配方中的作用、用量以及用量比例（以重量計算），對於新增劑，還應提供安全用量範圍的使用依據。
原料執行的質量標準並提供相應標準影印件，及質量檢驗報告書。
變更原料**後，塑料輸液包裝材料應提交遷移吸附試驗資料和安全性評價研究資料。
12、變更後的輔料**證明、執行的質量標準及其安全用量的依據
變更輔料（包括配件）**後，應提交變更後輔料的**證明、執行的質量標準及質量檢驗報告書。說明輔料及其新增劑（著色劑、防腐劑、增塑劑、遮光劑等）的化學名稱（包括cas號、化學結構式、分子式、分子量分布、組成比例、商品名或者材料牌號）、質量標準、**（生產商名稱）、在配方中的作用、用量以及用量比例（以重量計算），還應提供安全用量範圍的使用依據。
變更輔料（配件）**後，塑料輸液包裝材料應提交遷移吸附試驗資料和安全性評價研究資料。
變更配件後，原產品結構發生改變的或影響產品質量的，應按新產品進行申報。
13、變更前後生產工藝對比研究資料
變更工藝時，應對比前後工藝差異和優劣，並對兩個工藝進行質量和安全性評價。
14、變更註冊標準時，應對比前後標準，並對兩個標準進行比較，提交變更的依據，並對變更的部分進行方法學驗證。
原註冊標準為正式頒布的國家標準，當國家頒布更新該產品的國家標準時，新的國家標準自動取代原標準，無需對變更標準進行補充申請。
15、三批申報品種變更後的生產企業質量自檢報告書原件
自檢報告書應按照產品申報的註冊標準進行產品的全部專案的檢驗；
檢驗報告中應體現下列資訊：產品名稱、批號、規格、檢驗標準、檢驗日期、檢驗結果是否符合標準的判斷，其他與檢驗結果有關的說明（如產品用途）；檢驗報告應附紅外測定圖譜以及新增劑、殘留物質測定檢測限（適用時）。
檢驗報告中如有生產企業不具備檢測能力而委託有檢驗資質的單位開展的檢測專案，應明確標註該專案，並提供分包檢測機構的名稱、資質證書和分包檢測的長期（一年以上）協議書，委託檢驗報告書及協議書均應提供原件。
應核查申報單位提供的檢驗裝置表與申報單位自檢報告中檢測能力的一致性。
自檢報告書應是連續生產的三批樣品的自檢報告書。
16、採用變更後的申報品種包裝的藥品共同進行的穩定性試驗研究資料（包含試驗用藥品的質量標準）
相容性試驗（穩定性試驗）研究資料，應包括試驗方案、試驗結果和結論三個部分，應按照ybb00142002、中國藥典等相關指導原則進行。
相容性試驗（穩定性試驗）結果以彙總**和報告書兩種形式提交。
藥包材與藥品相容性研究資料應包含下列內容：
藥品名稱、規格、裝量（適用時）、檢驗標準、批號；
藥包材名稱、規格、檢驗標準、批號；
藥品與所使用藥包材批號的對應關係；
試驗條件、樣品放置方式。
試驗樣品的加速條件應根據藥品及包裝材料的特性，按照中國藥典二部附錄（xix c）「原料藥與藥物製劑穩定性試驗指導原則」相關要求進行；
試驗結果應包括包裝材料對藥品質量的影響以及藥品對藥包材效能的影響。
相容性試驗（穩定性試驗）結論應明確藥品與藥包材是否相容及可能存在的安全隱患。
不同產品相容性研究資料審評參考各產品技術審評指導原則中相關內容進行。
17、變更後的生產廠區及潔淨室（區）平面圖
變更後潔淨生產區平面圖應與申報產品生產的潔淨級別要求相適應。
平面圖應包括各區域名稱，潔淨級別的識別資訊，包括**、物流走向，並標明送、回、排風口。
平面圖應與潔淨區（室）註冊檢驗報告中所附平面圖提供資訊一致。
18、變更前後申請人合法登記證明檔案影印件。
企業營業執照應符合國家法律法規的相關規定。應注意有效性，並加蓋申報單位鮮章。
19、本指導原則是對國內藥包材補充申請申報資料的一般要求，申請者/生產企業應依據具體產品的特性，並參考相應產品的技術審評指導原則對註冊申報資料的內容進行充實和細化，並依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。
四、參考文獻
1、《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第13號）
2、中國藥典2010版
附錄一13號令中規定的10種型別補充申請
（一）報國家食品藥品監督管理局批准的補充申請事項：
1、變更藥包材註冊證所載明的「規格」專案。
2、變更藥包材生產企業位址。
3、變更進口藥包材註冊證所載明的「公司名稱」及「註冊位址」。
4、變更藥包材配方中原料產地。
5、變更藥包材配方中的新增劑。
6、變更藥包材生產工藝。
7、變更藥包材註冊標準。
（二）直接報國家食品藥品監督管理局備案的補充申請事項：
8、變更進口藥包材註冊**機構。
（三）由省級（食品）藥品監督管理局審批，報國家食品藥品監督管理局備案的補充申請事項：
9、變更國內藥包材生產企業名稱（含藥包材生產企業位址變更名稱）。
10、國內藥包材生產企業內部變更藥包材生產場地。
附錄二補充申請報送資料目錄表
（一）藥包材補充申請申報資料專案
1、藥包材批准證明檔案影印件。
2、省級（食品）藥品監督管理局對變更後的生產現場進行考核驗收的報告。
3、國家食品藥品監督管理局設定或者確定的檢驗機構出具的三批申報品種變更後的質量檢驗報告書原件。
4、國家食品藥品監督管理局設定或者確定的檢驗機構出具的變更後的生產場地潔淨室（區）潔淨度檢驗報告書原件。
5、變更後的原料**證明、執行的質量標準及其出廠質量檢驗報告書。
6、變更後的輔料**證明、執行的質量標準及其安全用量的依據。
7、變更前後生產工藝對比研究資料。
8、變更註冊標準的說明及變更前後的註冊標準。
9、三批申報品種變更後的生產企業質量自檢報告書原件。
10、採用變更後的申報品種包裝的藥品共同進行的穩定性試驗研究資料（包含試驗用藥品的質量標準）。
11、變更後的生產廠區及潔淨室（區）平面圖。
12、變更前後申請人合法登記證明檔案影印件。
（二）藥包材補充申請申報資料專案表
藥包材補充申請要求
一 藥包材補充申請分類 一 報國家食品藥品監督管理局批准的補充申請事項 1 變更藥包材註冊證所載明的 規格 專案。2 變更藥包材生產企業位址。3 變更進口藥包材註冊證所載明的 公司名稱 及 註冊位址 4 變更藥包材配方中原料產地。5 變更藥包材配方中的新增劑。6 變更藥包材生產工藝。7 變更藥包材註...
f2 藥包材生產申請要求
附件2 一 申報資料目錄 一 省級 食品 藥品監督管理局對申報單位藥包材生產情況考核報告。二 國家食品藥品監督管理局設定或者確定的藥包材檢驗機構出具的三批申報產品質量檢驗報告書。三 國家食品藥品監督管理局設定或者確定的藥包材或者藥品檢驗機構出具的潔淨室 區 潔淨度檢驗報告書。四 申請企業營業執照。五...
藥包材生產現場考核通則
第一條為加強直接接觸藥品的包裝材料和容器 以下簡稱 藥包材 的管理，保證藥品質量，根據 藥品管理法 藥品管理法實施條例 和 直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法 的有關規定，制定本 通則 第二條本 通則 是藥包材生產和質量管理的基本準則，適用於藥包材生產的全過程。機構和人員 第三條藥包材生產企業應建...