微生物限度檢查法應用指導原則

為更好應用微生物限度檢查法（附錄ⅺj），特制定本指導原則。

微生物限度檢查法可用於判斷非規定滅菌製劑及原料、輔料是否符合藥典的規定，也可用於指導製劑、原料、輔料的微生物質量標準的制定，及指導生產過程中間產品微生物質量的監控。本指導原則將對標準和方法中的特定內容及標準的應用做進一步的說明。

1.微生物限度檢查過程中，如需要使用表面活性劑、滅活劑及中和劑，在確定其能否適用於所檢樣品及其用量時，除應證明該試劑對所檢樣品的處理有效外，還須確認該試劑不影響樣品中可能汙染的微生物的檢出（即無毒性），因此無毒性確認試驗的菌株不能僅侷限於驗證試驗菌株，而應當包括產品中可能汙染的微生物。

2.供試液製備方法、抑菌成分的消除方法及細菌、黴菌及酵母菌計數方法應盡量選擇微生物限度檢查法中操作簡便、快速的方法，且應避免損傷供試品中汙染的微生物。對於抑菌作用較強的供試品，在供試品溶液性狀允許的情況下，應盡量選用薄膜過濾法進行試驗。

3. 微生物限度檢查法（附錄ⅺj）收載的離心沉澱法僅適用於製備細菌計數或控制菌（細菌）檢查用的供試液，規定的500轉/分鐘、不超過3分鐘只用於去除供試液中的沉澱物。採用該方法時，供試液中的樣品顆粒大小、粘稠度及汙染的微生物大小，轉速等直接影響著樣品中微生物的**，易造成檢驗結果不能真實反映供試品的汙染情況。

因此，供試液製備時盡量避免使用該方法，更不宜採用高速離心沉降集菌。

4.對照培養基係指按培養基處方特別製備、質量優良的培養基，用於培養基適用性檢查。由中國藥品生物製品檢定所研製及分發。

5. 進行驗證試驗時，若因沒有適宜的方法消除供試品中的抑菌作用而導致微生物**的失敗，應採用能使微生物生長的更高稀釋級供試液進行方法驗證試驗。此時更高稀釋級供試液的確認要從低往高的稀釋級進行，但最高稀釋級供試液選擇應根據供試品應符合的微生物限度標準和菌數報告規則，如供試品應符合的微生物限度標準是1克細菌數不得過1000cfu，那麼最高稀釋級是1：

10-3。

若採用允許的最高稀釋級供試液進行驗證試驗還存在一株或多株試驗菌的**率達不到要求，那麼應選擇**情況最接近要求的方法進行供試品的檢測。如某種產品對某試驗菌有較強的抑菌效能，採用薄膜過濾法的**率為40%，而採用培養基稀釋法的**率為30%，那麼應選擇薄膜過濾法進行該供試品的檢測。在此情況下，生產單位或研製單位應根據原輔料的微生物質量、生產工藝及產品特性進行產品的風險評估，以保證檢驗方法的可靠性，從而保證產品質量。

6.微生物限度檢查法中控制菌檢查法沒有規定進一步確證疑似致病菌的方法。若供試品檢出疑似致病菌，確證的方法應選擇已被認可的菌種鑑定方法，如細菌鑑定一般依據《伯傑氏細菌鑑定手冊》。

7.在藥品的生產、貯存、銷售及新藥標準制訂、進口藥品標準複核、考察藥品質量、仲裁中，除在品種項下及製劑通則項下另有規定外，其微生物限度均以藥典的「藥品微生物限度標準」為依據。

8. 對於《中國藥典》2023年版二部化學藥製劑通則項下有微生物限度要求的製劑，微生物限度為必檢專案；對於只有原則性要求的製劑（如：丸劑、口服片劑、膠囊劑、顆粒劑），應對其被微生物汙染的風險進行評估。

在保證產品對患者安全的前提下，通過回顧性驗證或**驗證積累的微生物汙染資料表明每批均符合微生物限度標準的要求，那麼可不進行批批檢驗，但必須保證每批最終產品均符合微生物限度規定。上述固體製劑若因製劑本身及工藝的原因導致產品易受微生物汙染，應在品種項下列出微生物限度檢查項及微生物限度標準，如生化類製劑。

9.用於手術、燒傷及嚴重創傷的區域性給藥製劑應符合無菌檢查法要求。用於創傷程度難以判斷的區域性給藥製劑，若沒有證據證明藥品不存在安全性風險則應符合無菌檢查法要求。

含動物類原藥材粉的口服中藥製劑要求不得檢出沙門菌。其中的動物類原藥材粉是指除蜂蜜、王漿、動物角、阿膠外的所有動物類原藥材粉，如牡蠣、珍珠等貝類，海蜇、冬蟲夏草、人工牛黃等。

10.制定藥品的微生物限度標準時，除了依據「藥品微生物限度標準」外，還應綜合考慮原料**、性質、生產工藝條件、給藥途徑及微生物汙染對患者的潛在危險等因素，提出合理安全的微生物限度標準，因此，必要時，特殊品種為

保證其療效、穩定性及避免對使用者的潛在危害性，應制定更嚴格的微生物限度標準，並在品種項下規定，如吸入粉霧劑，從使用者的安全性考慮，應按無菌產品的要求進行控制。

制定輔料、化學原料藥、中藥提取物的微生物限度標準時，除參照相應製劑的微生物限度標準外，還應綜合考慮相應製劑及其生產工藝的特性。

微生物限度檢查法應用指導原則

微生物限度檢查法應用指導原則

微生物限度檢查法

中國藥典微生物限度檢查法

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