一、綜述
根據藥品註冊管理辦法附件二的規定，仿製藥即是已有國家藥品標準的原料藥或者製劑，該類藥物國內已批准生產或上市銷售，經過國內外廣泛使用，其安全性、有效性已經得到較充分證實。
如今的新法規對仿製藥提出了新的要求，主要是以下幾點：
1、規範對被仿製藥品的選擇原則，即參比製劑的選擇問題。
2、增加批准前生產現場的檢查。
3、按照ctd格式要求提供申報資料，使申報規範，統一。
4、強調了對比研究，是判斷兩者質量是否一致的重要方法之一。
5、強化了工藝驗證，目的是確保大生產時能始終如一地按照申報工藝生產出質量恆定的產品。
6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和穩定性不同。
分析上述新要求和參考指導原則，從而得出結論:
仿製藥研發的目的是做到規模化生產，強調本地化，以實現「替代性」。要求是做到「同」。方法為對比研究。
1.安全性「同」：
對於安全性，口服固體製劑控制的主要為有關物質，而液體製劑除控制有關物質外，還需對防腐劑、氧化劑等對人體有影響的物質進行控制。因此，必須要將防腐劑含量測定定入質量標準。
研究的內容：靜態上應包括雜質譜的對比，單個雜質的對比，雜質總量的對比。動態上的對比為影響因素試驗、加速試驗的對比，即穩定性對比研究。
2.有效性「同」：
對於口服固體製劑，口服混懸劑（包括幹混懸劑），溶出曲線是主要的控制指標[1]；對於口服溶液劑，防腐劑、矯味劑、氧化劑、增溶劑及穩定劑的選用非常重要，控制點為口感、滲透壓、ph及有無絮凝現象；對於區域性用製劑（如鼻噴霧劑），粒度分布、滲透壓及黏度是主要控制指標。
研究的內容：分別進行溶出曲線對比；粒度分布對比；滲透壓及黏度對比。
3.晶型：
晶型的不同，藥物的溶解度及穩定性有可能不相同，從而導致生物利用度不盡相同。而某個藥物的晶型，文獻資料很少；製劑中原料的晶型測定有一定的難度；在做成製劑的過程中，又不能保證晶型不產生變化。
但是，鑑於仿製藥研究的特點，溶解度方面可通過溶出曲線對比來說明；穩定性方面可通過影響因素試驗和加速試驗的對比來說明。
二、仿製藥研發專案彙總（從立項到申報，時間為10—12個月）
三、仿製藥的研發具體步驟：
（一）、產品資訊調研（約一周完成）：
是否有合法原料提供；臨床資料、不良反應資料及產品說明書等相關資料；國內及進口製劑劑型及規格；產品質量標準（原研標準、國內首仿標準、藥典標準）；原研處方組成及工藝研究資料；藥品的穩定性資料；專利情況；生產註冊情況（產品原研廠家、國內生產申報廠家數情況）；參比製劑**等。
（二）、前期準備（約乙個月完成）：
1、參比製劑的採購：
1）首選已進口或本地化生產的原研產品；
2）如果無法獲得原研產品，可以採用質量優良的在發達國家上市的藥品，如在ich成員國上市的同品種，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿製產品。如果上述國家產品已經進口中國，可採用進口品。
3）如果無法獲得符合上述要求的對照品，則應在充分考慮立題合理性的前提下，採用多家國內上市的主流產品，進行深入的對比研究，所申報產品的質量應能達到其中最優產品的質量。
4）如果確實無法獲得符合要求的已上市對照品，在充分考慮立題合理性的前提下，應按照新藥研究的技術要求進行相應的研究。
2、原料採購：
可選用幾個廠家的小樣進行對比後，採購質量較好的（需提供原料廠家資質、發票、檢驗報告、標準、購銷合同及長期供貨協議等證明性檔案）。
3、色譜柱及對照品採購：
在對原料質量標準、查詢到的製劑質量標準分析的基礎上，擬定標準草案。向原料**廠家充分了解產品的色譜條件後，再對色譜柱及對照品進行採購。包括：
色譜柱的型號，規格，生產廠家；對照品的種類（含異構體）；對照品的規格；對照品的用途（uv或含測用）；對照品採購量（註明**）。
4、輔料採購：
根據國內輔料應用情況，對原研藥的處方組成進行合理分析後確定輔料的採購（廠裡已有輔料不採購、需提供輔料廠家資質、發票、檢驗報告、標準、購銷合同等證明性檔案）。
輔料選用標準：首選藥用級；無藥用級，口服製劑及區域性用製劑可選用食用級。若也無食用級，考慮更換輔料。
5、包材的採購：在參比製劑購買以後，參考參比製劑的包裝材料，結合公司情況，擬定包材種類（廠裡已有包材不採購、需提供包材廠家資質、發票、檢驗報告、標準、購銷合同等證明性檔案）：包材的種類（口服或注射級）；包材的規格（包裝規格）；包材藥用標準（藥典標準或是註冊標準）；採購量。
此項工作可放緩。
（三）、處方工藝研究:
1、原輔料及參比製劑的檢驗（約一周完成）：
確定原輔料的合法**；參照藥典標準或其他相關標準對原、輔料進行檢驗；出具檢驗報告書。
對參比製劑進行全面的檢測，檢測專案應不僅限於擬定的製劑質量標準。如固體口服製劑應對參比製劑進行溶出曲線的測定，對ph值敏感的藥物製劑測定5%混懸液ph值；液體製劑應加測黏度、滲透壓及ph值等。檢驗結果彙總。
通過這一專案，可以基本了解製劑要達到的基本效能。
2、處方工藝摸索
1）輔料相容性試驗
（1）口服固體製劑：
通過前期的資訊調研中，得知原料性質比較穩定，對輔料及儲存條件沒有太多要求時：
若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情況下，可不做此試驗；若在原研藥處方的基礎上，增加輔料種類，只需做增加的輔料相容性試驗；若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗。
具體做法:
選若干種輔料，將輔料與主藥按一定比例混合，取一定量，參照藥物穩定性指導原則中影響因素的實驗方法，在高溫60度、強光、高濕（rh75%、rh92.5%）試驗。分別於0天、5天、10天取樣。
重點考察性狀、含量、有關物質等，必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。
對原料性質完全不了解，或通過資訊調研，得知原料性質不穩定，對輔料及儲存條件有特殊要求時：
即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗，因為原輔料生產廠家不同，穩定性也不同，雜質種類也可能有差別。在這種情況下做法可以相對簡單一些。
例：經過查詢原研藥的處方，所用輔料為：*** *** ***，在此基礎上，將原料和所有輔料按一定常規用量混合，用原料及空白輔料做平行對照，在高溫60度、強光、高濕（rh75%、rh92.
5%）試驗。分別於0天、5天、10天取樣。重點考察性狀、含量、有關物質等。
（2）液體製劑：液體製劑可不進行此項試驗。
2）處方篩選（一般採用單因素試驗的方法）
通過上述的輔料相容性試驗，對主藥的穩定性有了基本的認識。
(1)固體口服製劑：
先按照輔料的常規用量和常規工藝，以製劑基本效能（如口服固體製劑顆粒的可壓性、流動性及藥片的硬度、脆碎度、水分等）為指標進行初步篩選。
選出兩到三個基本效能合格的處方樣品，進行溶出度曲線測定，與原研製劑進行比較，找出差距，調節輔料的用量，使溶出曲線達到一致。
確認兩個或三個最佳處方工藝，分別作出小樣，和原研產品對比進行影響因素研究，研究專案根據輔料相容性試驗的結果來確定，基本上選用主藥敏感的因素即可！不要求全部因素都做。
初步確定處方工藝。
（2）液體製劑：
根據參比製劑的基本效能如黏度、口感、滲透壓、ph值等來進行輔料的用量選擇。
對於防腐劑的用量，若可以在原研的說明書或質量標準中查詢到用量，可直接參照原研藥的用量。若沒有文獻資料，需做一抑菌性試驗，選用最低有效量。
具體做法：首先參考該防腐劑的常規用量，然後設定三至四個濃度，可以用等比的濃度。例如x的常規用量為0.
2%—1.0%，可選用0.1%、0.
2%、0.4%、0.8%四個濃度來進行試驗。
試驗操作和判定標準參照中國藥典附錄。
選出一至兩個基本效能合格的處方樣品，與原研進行影響因素試驗，實驗專案可適當簡化，如只進行高溫60度這一條件即可，初步判定穩定性。
初步確定處方工藝。
3、初步驗證工藝
1）用擬定的處方工藝放大生產三批，樣品規模片劑可為1000片/批，液體製劑可為500g/批。並填寫生產批記錄。
2）樣品檢驗（檢驗標準為參照原研、國內首仿或國內主流產品、藥典等擬訂的本品質量標準草案，草案應不低於被仿標準）。產品合格，確定處方工藝；產品不合格，則重新進行處方工藝篩選。
3）在證實擬定處方工藝的可行性後，確定處方工藝。
4）檢測結果符合質量標準，並與參比製劑一致，出具檢驗報告單。
4、中試生產及工藝驗證
1）中試批量：
根據法規要求和公司現狀，擬定每批批量為：口服固體製劑投料量為10公斤左右，根據此重量來折算萬片數；液體製劑也為10公斤左右。
法規要求：中試產品必須在gmp車間進行生產；所用裝置應和將來大生產所用裝置相同或原理及裝置引數相同；批量為不少於以後大生產的1/10。
仿製藥申報整體思路
仿製藥藥學申報資料 分析部分 研究思路及整體計畫安排 一 綜述 根據藥品註冊管理辦法附件二的規定，仿製藥即是已有國家藥品標準的原料藥或者製劑，該類藥物國內已批准生產或上市銷售，經過國內外廣泛使用，其安全性 有效性已經得到較充分證實。如今的新法規對仿製藥提出了新的要求，主要是以下幾點 1 規範對被仿製...
仿製藥一致性評價 答疑
部分答疑 1.原研為片劑，仿製藥為膠囊，如何做一致性評價？答 對於該問題還在研究中。對於這種小改劑型的沒有給出明確的答覆 2.參比製劑批間批內差異過大，各點溶出差異變異係數超過相應要求怎麼辦？答 如果排除操作及裝置原因，則說明該參比製劑存在問題，不適合，需重新更換參比製劑。估計是更換歐美日被認可可做...
化學藥仿製藥研究技術指導原則
指導原則編號 化學藥仿製藥研究 技術指導原則 二oo七年月 目錄一 前言2 二 仿製藥研究的基本原則2 一 安全 有效和質量可控原則2 二 等同性原則3 三 仿品種而不是仿標準原則5 三 質量控制研究6 一 原料藥製備工藝研究7 二 結構確證研究9 三 製劑處方篩選及工藝研究10 四 質量研究與質量...