1、什麼情況下需提供起始原料的詳細生產工藝與過程控制資料？需詳細到何種程度？如得不到怎麼辦？
答：對於含有手性中心等的結構複雜的起始原料、或生產工藝比較複雜、或未工業化生產的起始原料，當後續工藝步驟較短，原料藥廠家所從事的工藝步驟與終產品質量標準均不足以有效控制起始原料中引入的雜質、殘留溶劑與有毒試劑的殘留時，就應提供起始原料的詳細生產工藝與過程控制資料，並據此研究制定詳細可行的起始原料的質量標準。
工藝的詳細程度應以能夠了解起始原料可能會引入的雜質、殘留溶劑與有毒試劑，以及所作的過程控制確實能夠有效控制起始原料的質量為判斷標準。
在以上情況下，如果得不到起始原料的詳細生產工藝與過程控制資料，作為原料藥質量的責任主體，申辦人應該慎重考慮缺乏此類資訊對藥品質量可能帶來的負面影響，平衡好控制藥品質量與降低gmp實施成本等其他考慮之間的關係，選擇其他質量穩定可控、商業化程度較高的合適的化合物作為起始原料。
2、如在申報資料中對中間體的質量控制要求某中間體的含量不低於95%，在批准上市後，待實際生產時對該中間體的含量不控制可以嗎？
答：不可以。因為申報資料撰寫的乙個基本原則是：
如實反映申辦人所作的研究工作及批准後應做的各項工作，否則就是提供虛假的申報資料。所以應該嚴格按照申報的工藝進行生產與過程控制。如果隨著對工藝的深入了解，經研究確認不需在生產中控制該中間體的含量，則應按照國家局已發布的上市後藥品變更研究指導原則進行充分的研究後，按照補充申請的途徑申報。
3、新的藥品註冊管理辦法中要求提交工藝驗證資料，就原料藥而言，須驗證哪些工藝引數？
答：由於工藝驗證的目的是為了確保大生產時能始終如一地按照擬定的工藝條件和工藝引數生產出質量恆定的產品，所以工藝驗證就應該在全面研究了解了哪些工藝步驟與引數會對原料藥質量有重要影響的基礎上，重點考察確定在大生產中這些工藝步驟需採用的工藝引數範圍。因此，須驗證哪些工藝引數是通過前期的工藝研究確定的。
當然，一些特殊的工藝或複雜的工藝，更可能會對藥品的質量產生重大影響，在驗證時須加以考慮。
4、製劑處方篩選和優化時不作穩定性評價，確定處方後再進行製劑的加速和長期穩定性考察可以嗎？
答：根據《化學藥物製劑研究基本技術指導原則》，製劑在進行處方篩選和優化時，首先進行製劑基本效能評價，對製劑基本專案考察合格的樣品，可選擇兩種以上處方樣品進行穩定性評價確定最佳處方，再進行製劑的加速和長期留樣穩定性試驗。
處方篩選和優化階段進行的穩定性評價是通過一定的加速條件，在較短時間內區分不同處方的質量和穩定性的差異，以便選擇最佳處方進行後續研究。因此，穩定性評價是處方篩選和優化的重要內容。如果在處方篩選優化時不進行穩定性評價，可能會由於處方篩選研究不充分，選定處方藥品的質量和穩定性存在問題，導致研究工作失敗。
為便於在較短時間完成對不同處方的質量和穩定性評價，除《化學藥物製劑研究基本技術指導原則》推薦的影響因素試驗的條件外，也可以選擇50℃等更高溫度進行加速試驗，直到可以區分不同處方的質量和穩定性的差異。
5、輔料相容性試驗中，如果製劑處方中含有多種輔料，可以將輔料混合在一起進行相容性試驗嗎？
答：輔料相容性試驗一般原則和方法可以按照《化學藥物製劑研究基本技術指導原則》進行。
對於仿製製劑而言，國外已上市藥品說明書中記載的處方的輔料組成是重要的參考資訊；對於已上市藥品說明書記載的處方未使用的輔料，建議進行輔料相容性試驗，宜將每種需要考察的輔料與藥物單獨混合後進行相容性試驗，以便發現藥物－輔料存在的相互作用，考察指標除觀察外觀性狀外，一般還應有色譜方法的指標。
6、如果已批准上市的小容量注射劑滅菌工藝不是終端滅菌，仿製時是否仍然需要提交充分的依據證明該製劑不能採用終端滅菌工藝？是否需要與原研的小容量注射劑進行穩定性對比試驗？
答：如果無法獲得可靠資料證明原研的小容量注射劑採用的滅菌工藝不是終端滅菌，在仿製該小容量注射劑時需要按照局發布的《化學藥品注射劑基本技術要求》，對注射劑滅菌工藝進行研究和選擇：（1）應採取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（f0≥12），如產品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮採用殘存概率法(8≤f0<12)，但均應保證產品滅菌後的sal不大於10-6。
（2）如產品不能耐受終端滅菌工藝條件，應盡量優化處方工藝，以改善製劑的耐熱性。（3）如有充分的依據證明不能採用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮採用無菌生產工藝，相關技術要求同凍乾粉針劑。
鼓勵對仿製品和原研的小容量注射劑進行穩定性對比試驗，觀察雜質的變化幅度和雜質種類的差異。但需要注意的是，對比研究採用的有關物質檢查方法需靈敏、專屬、可靠，可以準確檢出和定量存在的雜質。
處方篩選和優化研究需要對兩個以上選定的處方進行穩定性評價，此時對兩個選定的處方與原研的小容量注射劑同時進行短時間極端條件下的穩定性評價，觀察兩個選定的處方與原研的小容量注射劑的雜質、含量等變化趨勢，對判定最終確定處方是否能達到和原研的小容量注射劑質量一致是有幫助的。
7、如有文獻報道某藥物有關物質中有一雜質是在體內代謝生成，請問該雜質的限度如何定？定多少合適？
答：如果有可靠文獻報道該雜質系人體代謝產物，其限度的確定並不需要從安全性方面進行論證，限度設定時主要考慮批分析資料、穩定性研究資料。具體限度的確定因藥物而異，但應能保證批間藥品質量的一致性，且得到批分析資料、穩定性資料的支援。
8、在雜質檢查（hplc法）中，當雜質個數與雜質檢出量在不同檢測方法中有衝突時，例如，一種方法雜質個數多，但檢出總量少（如0.5％），另一種方法雜質檢出個數少，但檢出總量多（如1％），是以雜質個數為準，還是以雜質總量為準呢？
答：雜質檢查方法應能充分、準確地測定出藥品中可能存在的雜質及其含量，當一種方法不能滿足要求時，應考慮多種方法的互補。問題中所述兩種方法如均採用主成份自身對照法計算，則可以看出第一種方法對雜質的分離效能比較高，但有可能低估了雜質含量，而第二者方法對雜質未能充分分離，但可能有利於某些特定雜質的檢查。
如果第一種方法檢出的雜質涵蓋了其他方法所能檢出的雜質，則應以該方法為基礎做進一步的優化，例如對檢測波長做進一步的考察，採用雜質對照品法或加校正因子的主成分自身對照法計算等。如果對於某些特定雜質，第一種方法無法檢出或檢測靈敏度無法滿足要求時，則應考慮採用其他補充方法對這些雜質進行檢查。
9、溶出曲線在什麼情況下做乙個介質條件下的數批研製品與被仿產品的溶出曲線對比，什麼情況下需在幾個介質中進行樣品與被仿產品的溶出曲線對比？
答：通常情況，與被仿產品的溶出曲線對比均應在多種溶出條件下進行，以有效降低生物不等效的風險。應比較研製產品與被仿產品的溶出相似程度，如符合相關前提條件可用f2因子法進行比較。
10、包衣片劑，如包衣後溶出研究顯示符合要求，是否可以不做包衣前溶出比較？
答：此問題涉及到製劑處方工藝的研究系統性方面。包衣工藝通常會對產品的崩解和溶出有一定的影響，即使採用常規的胃溶性包衣材料，也會在一定程度上延緩崩解和溶出時間，因此應結合包衣前後的溶出度比較來判斷包衣材料選擇是否合理、包衣厚度是否適當等，根據溶出變化情況進行處方工藝調整，而不是僅僅看到包衣後符合自己的設定的乙個溶出度限度或者僅僅是藥典的溶出最低限度。
其中區別在於前者以溶出度為關鍵指標來篩選最優的工藝，並在工藝確定後將合理的溶出度限度訂入質控標準；而後者僅是將溶出度當作乙個質檢專案來完成，只要滿足預先的限度設定即可，不能對處方工藝任何一步的調整是否合理提供支援。顯然，前者是一種合理的做法，其他關鍵質控指標和處方工藝的關係也是如此。
11、所提到的各類特殊輔料（抑菌劑、抗氧劑、增溶劑、螯合劑以及穩定劑等）是否都要檢測？限度如何確定？
答：根據ich q6a以及我國國食藥監注[2008] 7號文「化學藥品注射劑基本技術要求（試行）」的有關要求，需對抑菌劑、抗氧劑進行定量檢查。增溶劑、螯合劑以及穩定劑建議開展研究，今後在時機成熟時將會對其定量檢查提出要求。
限度應根據處方研究結果以及效能試驗結果確定。以抑菌劑為例，其抑菌作用可能受到製劑中其他成份的增強或削弱，可參考usp、ep等微生物挑戰性試驗方法，測定抑菌劑在具體品種中抑菌效果，確定既能有效抑菌又可以使產品安全性得到保證的最低濃度。
12、是否對合成工藝中涉及到的所有一類溶劑均要訂入質量標準，無論哪一步使用？對2類溶劑，如果不是用於合成的最後3步，並且幾批的測定結果均是未檢出，該2類溶劑是否可不訂入質量標準？
答：第一類溶劑毒性較大，在確定合成路線時，應避免使用。但為了生產一種臨床急需、有特殊療效的藥品而不得不使用時，則需要嚴格控制殘留量，無論任何步驟使用，均需進行殘留量檢測。
第二類溶劑和第一類溶劑相比毒性較小，但在沒有得到確切的中試或工業化生產規模產品的研究結果前，應結合指導原則要求在質量標準中全面訂入殘留溶劑檢查項。當有充分的批分析資料支援時，再考慮從質量標準中刪除。需要注意的是，僅依據3批小規模生產樣品的檢測結果通常不足以支援2類溶劑不訂入質量標準。
13、**率可分為相對**率和絕對**率，那麼在確證分析方法時，以哪個**率作為確證的指標，再者**率在多少範圍內認為是可接受的？
答：絕對**率（又稱提取**率）考察測定結果與「真值」的接近程度，從生物樣本基質中**得到目標物質的響應值除以純標準品產生的響應值即為分析物的絕對**率。應選用高、中、低三種濃度分別進行考察，絕對**率一般要求在50%~80%；相對**率（又稱方法**率），。
該評價指標已扣除了目標藥物在樣品的前處理過程損失而造成的系統誤差。高、中濃度點測得的相對**率應在85~115%，低濃度（定量限）應在80~120%。在血藥濃度監測、生物利用度研究、藥代動力學引數的確定以及藥物的分布等方面的研究，更關注的是絕對**率，而在進行生物等效性研究時更關注的是相對**率指標。
14、兩個相同專案連續檢測時，等效性的方法學驗證是否可做一套，公用一套方法學？
答：如果兩個試驗的生物樣本檢測在同一實驗室中連續進行，方法學驗證可以公用，但方法學質控的內容應隨行考察。
15、在方法學驗證研究時，fda在對反覆凍融和長期考察中，可以用低、高兩種濃度考察（不用考察中濃度），我國的研究中採用此法可以嗎？
答：穩定性試驗的目的是保證檢測結果的準確性和重現性，保證檢測的結果為該時間點生物介質中待測物的真實濃度，保證在儲存和試驗、檢測過程中不會隨時間的變化而改變。因此選取的濃度點越多，越能反映穩定性的真實情況。
目前我國的指導原則雖未明確對濃度設定的要求，但應以達到穩定性試驗的目的為準，國外技術指導原則可以作為研究的參考。
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