1.1 確立海南國瑞製藥****方法學驗證標準操作規程，使方法學驗證規範化。
2.1 本標準適用於新的檢驗方法、檢驗方法變更的相應檢測要求。
2.2 本標準適用於採用《中國藥典》及其他法定標準未收載的檢驗方法、法規規定的其他需要驗證的檢驗方法的相應檢測要求。
2.3 清潔驗證方法的驗證。
3.1 qc負責對適用範圍內的分析方法進行驗證；
3.2 質量管理部負責監督本規程的實施；
4.1 使用者需求（urs）：使用方根據使用目的、環境、用途等，對製藥機械的效能、技術、使用、服務等提出的要求。
4.2 準確度：準確度係指該方法測定的結果與真實值或參考值接近的程度。一般以**率（%）表示。
4.3 精密度：精密度係指在規定的測試條件下，同乙個均勻樣品，經多次取樣測定所得結果之間的接近程度。一般以偏差、標準偏差或相對標準偏差表示。
4.4 專屬性：專屬性繫在可能其它成分（如雜質、降解物、輔料等）存在的條件下，採用的方法能正確測定待測物的特性。如方法不夠專屬，應採用多個方法予以補充
4.5 檢出限：檢出限是限度試驗的引數，指試樣中被測物能被檢測出的最低量。定量分析的檢出限必須經過分析適量的在檢出限附近的樣品或分析按檢出限條件配製的樣品的方法進行驗證。
4.6 定量限：定量限係指樣品中被測物能被定量測定的最低值，其結果應具有一定的準確度和精密度。
定量分析的定量限必須經過分析適量的在定量限附近的樣品或分析按定量限條件配製的樣品的方法進行驗證。
4.7 線性：線性係指在設計的範圍內，測試結果與被測物濃度呈正比關係的程度。
4.8 範圍：範圍係指能達到一定精密度、準確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區間。
4.9 穩定性：穩定性係指在正常實驗條件下，供試品或對照品溶液在分析過程中的穩定程度。
4.10 耐用性：耐用性係指在測定條件有小的變動時，測定結果和方法提供常規檢查依據不受影響的承受程度。開始研究分析方法時，就應考慮其耐用性。
4.11 取樣效率：取樣效率僅用於裝置清潔驗證時所用分析方法的驗證，係指用棉籤或特定溶劑從裝置表面獲取的被測物的量與裝置表面被測物的實際含量接近的程度。一般以**率（％）表示。
5.1 驗證目的
5.1.1證明採用的方法適合相應檢測要求。
5.2 驗證原則
5.2.1 通常情況下，分析方法需要進行方法驗證。對於僅需按照實驗室日常測試操作步驟測定的檢驗專案不需要進行驗證，如外觀、崩解時限、密度、重量、ph值、灰分、裝量等。
5.2.2 方法驗證的內容應根據檢驗專案的要求，結合所採用分析方法的特點確認。
5.2.3 同一分析方法用於不同的檢驗專案會有不同的驗證要求。
5.3 驗證程式
5.3.1 綜述
5.3.1.1無論是新方法的開發還是對原有方法的修訂，都意味著變更，都需要有針對性地進行實驗室驗證，以證實該變更的合理性和必要性，即證明該方法能夠達到檢驗的預先目的。
5.3.1.
2當引入的分析方法沒有任何變更，可直接在實驗室全面實施時，雖然該方法已經進行過驗證，但由於本地實驗室的各種客觀條件（如儀器、試劑、外界溫濕度變化等）可能與原方法提供地不同，檢驗員對檢驗方法及操作標準的理解和認知程度也可能存在差異， 這些原因均可能造成檢驗偏差的產生，故應在使用前對所引入方法進行必要的轉移或確認，以確保方法可以在本地無誤實施。
5.3.1.3各國藥典或行業法規指定的檢驗方法，可視為已經過驗證，但需參考方法確認進行藥典或法規方法的引進確認。
5.3.1.4若原方法已經過驗證，則只需依據原方法的驗證報告進行方法轉移，不再進行全面完整的驗證；對以往老產品的分析方法，如原廠無力或無法進行方法轉移，可用方法確認替代。
5.3.1.
5由於物理量的檢驗（如ph、粘度、相對密度、顏色等）通常只是純粹的測量，其基本理論已經過多方驗證，所以無需再驗證、確認或轉移。但必須保證測定值在所使用儀器量程範圍內，儀器必須定期校驗且校驗結果符合要求。
5.3.2人員及裝置的要求
5.3.2.1人員應有相應的教育背景，接受過方法驗證的系統培訓，具備豐富的檢驗知識及熟練的檢驗技能。
5.3.2.2裝置應定期校驗且校驗結果符合要求。
5.4 驗證方案
5.4.1方案的確定
5.4.1.
1所有自行開發的分析方法或對原方法進行的變更，均需進行完整全面的驗證。對於hplc、gc、ir等測定方法，還應進行系統適應性測試，系統適應性測試應滿足該方法適應性項下各項要求。
5.4.1.2驗證的資料要求
視檢驗方法的不同特點，對驗證資料的要求也不同，有的要求得到精確的檢驗結果，也有的要求對方法的屬性進行主觀評價。考慮到這些差異，在提出方法驗證的資料要求時，只能具體問題具體分析，就不同的方法給出不同的驗證方案。表1給出了常見分析方法所涉及的驗證資料要求：
表 1.驗證內容和資料要求
ⅰ類：定量測定藥品中主成分或成品藥中活性組分（包括防腐劑）的分析方法。
ⅱ類：測量藥品中雜質或成品藥中降解化合物的分析方法，包括定量測定和限度試驗。
ⅲ類：測量藥品效能特性（如溶點、旋光度）的分析方法。
ⅳ類：鑑別反應。
5.4.1.3分析方法的有效性
分析方法的有效性只能在實驗室中確認，所以圓滿完成此類研究的檔案也是判定方法是否適用於其用途的基本依據之一。現行的藥典方法也不例外，同樣也必須在實際使用條件下證明方法的適用性。
5.4.2預驗證
預驗證係指在正式驗證前進行的實驗，目的是收集證據，以初步證實該檢驗方法可以達到預期要求。預驗證主要用於自行開發的分析方法實驗，對於引進的分析方法，可參照原供戶方法驗證報告直接進行驗證。自行開發的分析方法通常要經歷三個步驟：
① 參照文獻設計方法，此時可能有不只一種方案或設想；
② 進行預驗證，優化篩選實驗條件，制訂驗證草案；
③ 方法一旦初步確定，根據草案進行正式驗證，提交驗證報告，完成檢驗方法評審，決定這一方法是否可用。
乙個檢驗方法的開發要獲得成功，預驗證中最重要的內容就是該方法的專屬性及準確度測定（詳情參見後續介紹）。完成這兩項工作後，須進行評審。如滿足要求，可進行簡單的線性和範圍實驗，以確定方法最終驗證的範圍，此時根據「6.
3 驗證方案的確定」來判斷方法型別，確定驗證方案，制訂驗證草案，然後嚴格遵循驗證草案實施驗證；如不滿足要求，則應重新設計檢驗方法後再次進行預驗證。
5.5驗證操作程式及要求
5.5.1準確度
5.5.1.
1方法①：在可得到空白樣品的前提下，稱取一定量的空白樣品（相當於方法要求的標準稱樣量減去等量供試品中被測物量），在規定的範圍內，精密加入已知量被測物對照品， 製備3個不同濃度的供試品溶液（通常為範圍的上、下限及供試品的標示量），每個濃度平行兩份，每份測定2次，計算**率及相對標準偏差，即得。本法為推薦使用方法。
5.5.1.
2方法②：在空白樣品無法得到時，可使用標準加入法。稱取標準量的樣品，在規定範圍內，精密加入已知量被測物對照品，製備3個不同濃度的混合標樣（通常為範圍的上、下限及供試品的標示量；對於不高於標示量的濃度，可在加入被測物對照品後進行稀釋），每個濃度平行製備兩份，每份測定兩次，計算混合標樣與供試品樣品差值的**率及相對標準偏差，即得。
準確度若由3名不同經驗的檢驗員在3臺不同型號儀器上分別進行驗證，並注意盡可能使用不同供戶、不同批號的試劑，則將其資料匯，總即可用於評價通用性。
5.5.2精密度
重複性是指在同一實驗室內，由同一分析人員用相同的裝置測得的結果（兩次測量之間的時間間隔很短）之間的精密度。ich檔案建議在評價重複性時，至少要在規定的範圍內，獲得9組測定結果（如設計三種不同濃度，每種濃度分別製備3組供試品；或將相當於100%濃度水平的供試品溶液，用至少測定6次的結果進行評價）。
中間精密度：也稱為再現性，指的是在同乙個實驗室內，不同時間由不同分析人員用不同裝置測得的結果之間的精密度。
重現性：在不同實驗室，由兩位檢驗員將同一均勻樣品分別重複稱樣製備供試品溶液6份，每份測定1次，分別計算平均值及相對標準偏差，即得。（此項考察僅用於方法轉移，具體限度要求詳見每乙份轉移草案。
）5.5.3專屬性
根據方法規定，同條件下測定普通空白樣、特殊條件空白樣（如設定普通空白樣在60℃條件下放置兩周）、對照品、標準樣品、可能的雜質和降解產物等，對照測定結果，良好的專屬性應表現為其它各種組分均不干擾被測物的測定。如在液相色譜圖譜中，普通空白樣、特殊條件空白樣、有關物質、內標、被測物對照品均應得到良好分離，如方法同時用於有關物質限度測定，則要求各有關物質峰和可能存在的空白干擾峰均應完全分離，互不干擾。
5.5.4檢出限
5.5.4.1.儀器分析的處理方法
5.5.4.
1.1方法①：把已知低濃度供試品溶液和空白樣品溶液分別重複測定6次，計算測得訊號的平均值與訊雜比，以訊雜比為3:
1時的相應濃度或注入儀器的量定為檢出限。
5.5.4.1.2方法②：平行測量空白樣品6次，計算背景響應值的標準偏差，其3倍值在工作曲線上對應的待測物濃度即為估算的檢出限。
5.5.4.1.3方法③： 按照計算出的檢出限濃度平行製備6份供試品溶液，每份測定一次，分別測量訊雜比（s/n），均應不小於2。
5.5.4.2非儀器分析的處理方法
用已知濃度的被測物，試驗出其能被可靠地檢測出的最低濃度或量。
5.5.5定量限
5.5.5.1儀器分析的處理方法
5.5.5.
1.1方法①：把已知低濃度供試品溶液和空白樣品溶液分別重複測定六次，計算測得訊號的平均值與訊雜比，以訊雜比為10:
1時的相應濃度或注入儀器的量定為定量限。
5.5.5.1.2方法②：平行測量空白樣品6次，計算背景響應值的標準偏差，其10倍值在工作曲線上對應的待測物濃度即為估算的定量限。
5.5.5.1.3方法③：按照計算出的定量限濃度平行製備6份供試品溶液，每份測定一次，計算**率及相對標準偏差，應符合相應規定。
5.5.5.2非儀器分析的處理方法
用已知濃度的被測物，試驗出其能以較好的準確度和精密度檢測出的最低濃度或量。
5.5.6範圍
應根據分析方法的具體應用和線性、準確度、 精密度結果和要求確定範圍，如50~150％和80~120％等。
5.5.5.7線性
在檢測範圍內，增加適當系列濃度，照「準確度」項下方法分別驗證**率，每個濃度的供試品溶液應平行製備兩份並分別測定兩次，計算**率。如範圍為50~150％，增加75％和125％；範圍為80~120％，增加90％和110％。加上準確度測定的資料（共至少5個濃度），必要時可作適當數學變換（如進行雙對數變換等），繪製回歸直線，計算線性相關係數（r）。
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