創新藥物臨床試驗常見問題分析

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國內創新藥物申報量逐年增多，作為臨床專業審評員，筆者有機會接觸到前沿的臨床試驗資料。一年來，外科領域的創新藥物有18項申報，其中有12項部分或全部由臨床因素影響了註冊進度或不能成功註冊。筆者就臨床方面的影響因素進行了整理，認為有兩個方面的問題較為突出。

一為忽視研發藥物立題的考察，在12個問題品種中，有9個未對立題進行系統考察；一為臨床試驗的質量不能很好地滿足註冊要求，在12個問題品種中，共有4個品種進行了臨床試驗，但均沒有很好地回答其立題，其中1個退審，3個可能需要進一步的臨床試驗支援。本文就臨床試驗中常見問題談一些個人看法。

臨床試驗是在志願者人群中進行的探索性試驗,用以回答與藥物、疫苗、其他**措施或改變已有**措施相關的安全性或/和有效性問題。通常，臨床試驗分為干預性試驗試驗和觀察性臨床試驗。基於循證醫學的考慮，藥物研發過程中經常採用的為干預性臨床試驗，該類臨床試驗由於以證據為基礎，受到業界和學界的推崇並廣為接受，被認為是藥物獲准上市的必需基礎。

一、臨床試驗中應重點關注的幾個環節

所分析的4個臨床試驗均為干預性臨床試驗，筆者對不能滿足註冊需要而延遲註冊情況進行了分析，主要集中在以下幾個方面：（1）有效性不能得到確證，或有效性即使得到確證，但由於受選擇適應症限制並不具有臨床意義；（3）沒有進行恰當的安全性資料分析；（4）沒有進行系統的獲益與風險評估。具體體現在以下幾個環節。

1、假設檢驗

確證性臨床試驗主要用於提供有效性及安全性證據。在此類試驗中，應根據試驗目的,首先提出定義假設，然後在試驗完成後進行檢驗。驗證性試驗主要是對所提出的假設提供堅實的依據，必須就提出的有關安全性及有效性的每乙個關鍵性的臨床問題給予充分的回答。

堅持按試驗方案及標準操作步驟進行試驗尤為重要。

舉兩個因假設未得到驗證而延遲註冊的例項，來進一步說明假設的重要性。乙個為酸性成纖維細胞生長因子，擬用於**燒傷和慢性潰瘍創面，其確證性臨床試驗設計為非劣效性試驗設計，對照藥為上市的鹼性成纖維細胞生長因子，結果未能得出非劣效結論，申報單位又採用差異性檢驗，結果p>0.05，仍無法做出療效判定，基於此，為確證該品療效，要求申報單位補做了與安慰劑對照臨床試驗，並最終獲准註冊。

另乙個品種（名稱略去），同樣為非劣效試驗設計，對照藥為立止血，試驗目的為求證試驗藥不劣於對照藥，根據探索性試驗設定檢驗假設，但是由於臨床試驗設計存在問題，沒有全面地檢索陽性藥的文獻情況，主要療效指標以及界值的設定沒有依據等原因，另外也沒能得出非劣效結論，申報單位也採用差異性檢驗，結果p>0.05，同樣無法做出恰當的療效判定。

對於創新藥物，如確證性臨床試驗的檢驗假設不能得到驗證，就很難得出有化藥藥物評價

創新藥物臨床試驗常見問題分析

王濤效性結論。由於檢驗假設未得到驗證，揭盲後而變更假設檢驗，一般而言，難以接受再次資料處理的結果。2、試驗設計

根據研究目的選擇適宜的臨床試驗設計，才能最大程度回答與臨床安全有效性相關問題。

有乙個延遲註冊的例子，能很好地說明試驗設計選擇的重要性。某口服藥物（名稱略去）擬用於控制腎衰病人的高磷酸症或有高磷酸症傾向的病人，在申報臨床試驗階段，考慮到品種特性，註冊管理部門建議臨床試驗設計採用隨機、雙盲、對照研究方法。但是，在申報生產時，申報單位提供了採用自身交叉試驗試驗設計的臨床試驗報告。

該試驗以陽性藥物醋酸鈣為對照藥，由於受交叉試驗的限制，未設安慰劑組，也未設劑量對照，結果提示該品在主要療效終點不如對照藥。由於受臨床試驗設計的限制，不能提供出支援有效性結論，不能提供出更多的支援其註冊的資訊。

所以在確定臨床試驗方案時，應清楚了解每種臨床試驗設計都有一定適用範圍和限制，根據臨床試驗目的選擇適宜的臨床試驗設計以獲得需要的資訊。3、劑量效應關係

臨床試驗的重要目的之一，在於確定恰當的**劑量。所謂恰當的**劑量，是指在適宜的適應症人群，在合適的**時機，所使用合適藥物的合適劑量。恰當的**劑量確定，主要依據量效關係臨床試驗。

該類試驗能夠觀察到不同劑量條件下的受益和風險，在有效性方面提供劑量與效應的關係，在風險方面也能提供劑量與風險的關係，使得能在劑量確定時進行有效的受益與風險評估。不設定恰當的劑量對照，會影響恰當的**劑量的判斷。在某研究藥物的臨床試驗報告中，其探索性臨床試驗設2單位和3單位兩個劑量組，另設安慰劑對照，在2單位和3單位並未觀察到量效關係，其不足在於選擇劑量時，未選擇足夠寬的劑量範圍，所以不能選擇出最佳劑量。

在進行量效關係劑量設計時，應注意以下幾個方面：選擇足夠寬的劑量範圍；能夠捕捉到準確的量效關係曲線；設定低劑量組以用確定最小有效劑量（mined）；最大劑量不要太接近最大耐受量（mtd）；設定安慰劑組以確定其療效；充置陽性藥物對照，以利於判斷療效程度。4、對照

對照的目的在於遮蔽干擾因素，以觀察干預因素帶來的**效應。對照一般有下述四種情形，安慰劑、無**、不同劑量或劑量方案的受試藥物、以及不同的活性藥物。還有一種對照為外部對照或歷史對照，該種設計只能在特殊條件下使用。

通常建議在對照組中設安慰劑組，在劑量探索性研究中，如果不同劑量組療效顯示不出差別，該安慰劑組有助於判斷該研究藥物是否有效；如果量效關係研究中其量效關係僅顯示出趨勢，設安慰劑量可以判斷其療效程度。如果不能設安慰劑組，在劑量設計時應拉大劑量間距離、用藥間隔或用藥週期。在設安慰劑組時建議同時設立陽性對照，以便於判斷其療效的程度。

設立陽性藥物作為對照藥時，應警惕所謂的biocreep現象，防止上市藥物的療效可能與安慰劑沒有區別。有兩個確證性試驗，設立對照組均為陽性藥物，未設安慰劑組，由於事先的定義假設未得到驗證，所以其療效尚不能確證。一般情況下，與安慰劑對照的臨床試驗所需樣本品量比非劣效試驗樣本量小，如上述兩個確證性臨床試驗中設定了或增設了安慰劑組，只要與安慰劑組的假設得到驗證，同樣可以肯定其療效。

5、終點擊擇

干預性臨床試驗重點觀察的是干預後效應，在確證性臨床試驗試驗中，其主要觀察終點則與其適應症直接相關。所以在確證性試驗中，其觀察終點應根據試驗的目的，來選擇有臨床意義的觀察終點。

在某研究藥物（名稱略去）的確證性臨床試驗中，申報單位選擇了腹部外科手術入路創面滲血的止血為適應症，其有效性觀察指標為腹壁創面止血時間和腹壁創面單位面積出血量，由於該手術路徑滲血量不多，而且臨床多採用電刀切開腹壁，在腹壁切開過程中，一般不需要輔助止血藥物，選擇此種適應症與療效觀察終點臨床意義有待商榷。

根據試驗目的進行終點擊擇，不同的終點提示的資訊不同。一般情況下，在確證性臨床試驗應選擇臨床終點。但在一些特殊下，替代終點與臨床終點相關性已經建立，臨床終點較為困難或干擾因素較多時，也可選擇替代終點，單獨選擇替代終點時應非常慎重。

6、利弊權衡

整合研究藥物所有與有效性和安全性相關資訊，進行總體的獲益與風險評估。結合國內實際，一般在分析時重點關注如下問題：（1）目標適應症有效性；（2）明顯安全性問題以及所能採取的防範措施；（3）量效關係，劑量與毒性的關係，適宜的劑量範圍，以及用藥方法；（4）獲益與風險評估。

如碘化鉀口服液擬用於**女性經前期乳腺增生引起的疼痛的臨床試驗，儘管在擬定劑量條件下有效性尚不能確立，但出現了1例嚴重的碘源性甲亢，就此改善生活質量的適應症而言，是不能接受的，在進行了利弊分析後，技術審評建議不批准。二、小結

臨床試驗過程中，應遵從藥物研發的系統性規律，根據臨床試驗的目的不同，進行各個階段的臨床試驗，來回答與目的直接相關的有效性或/和安全性問題，臨床試驗的逐步推進都是以臨床試驗證據作基礎的。由於臨床試驗涉及的環節較多，本文僅就外科領域創新藥物審評實踐中遇到的問題進行了闡述，有很大侷限性，仍很大空間需要大家去思考與探索。以上觀點為個人觀點，供大家參考。

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新藥期臨床試驗申報的內容及格式要求

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