課題編號
（第二稿）
二ｏｏ七年三月
目錄一、概述 4
（一）抗菌藥物的定義 4
（二）抗菌藥物的特點 4
（三）抗菌藥物的臨床試驗 5
（四）本指導原則的目的及應用範圍 5
二、臨床試驗前提 6
(一) 藥學、藥理毒理學和藥代動力學研究 6
（二）與藥效學有關的微生物學研究 6
1．抗菌譜 6
2．作用機制 7
3．最低抑菌濃度 7
4．最小殺菌濃度 7
6．抗生素後效應 8
7．亞抑菌濃度抗菌效應 8
8．耐藥性及其形成機理 8
9．協同、相加、拮抗和無關作用 9
10．細胞內和亞細胞濃度 9
11．感染動物模型 10
（三）其他相關要求 10
三、臨床試驗基本要求 10
（一）耐受性試驗 11
1．目的及內容 11
2．設計要求 11
（二）藥代動力學試驗 15
（三）藥代動力學/藥效動力學試驗(pk/pd) 15
（四）探索和確證臨床試驗 16
1．目的及內容 16
2．細菌實驗室檢查要求 17
3．臨床試驗設計 20
4．評價要求 34
（五）藥物相互作用 41
（六）臨床試驗與說明書 41
四、名詞解釋 43
五、參考文獻 44
六、起草說明 45
抗菌藥物（antibacterial agents)是指具有殺菌或抑菌活性、主要供全身應用（含口服、肌注、靜注、靜滴等，部分也可用於區域性）的各種抗生素及化學合成抗菌藥。抗生素（antibiotics）又分為廣義抗生素和狹義抗生素。廣義的抗生素是指在低濃度下能選擇性地抑制和殺傷他種微生物（細菌、真菌、放線菌）或腫瘤細胞的微生物次級代謝產物和採用微生物學等方法製成的同類化合物與結構修飾物。
狹義的抗生素是指微生物（細菌、真菌、放線菌）在代謝過程中產生的對其他特異性微生物具有抑制、殺滅作用的微生物次級代謝產物，包括天然抗生素（antibiotics）和半合成抗生素（semisynthetic antibiotics）。化學合成抗菌藥（chemical synthetic antibacterial agents）是指完全由人工合成的抗細菌及抗真菌藥。
本指導原則所涉及的抗菌藥物僅指具有抗細菌作用的藥物。
抗菌藥物具有以下特點：（1）抗菌藥物直接作用於病原菌，並能殺滅或抑制這些病原菌；（2）根據體外藥物敏感性試驗結果以及對藥物的作用機制、藥代動力學特性和藥效學的了解，可以**此藥物對許多細菌感染的療效；（3）可以通過生物分析或化學方法測定在體液和組織中的具有一定活性的藥物濃度；（4）抗菌藥物可以影響正常菌群，可以改變腸道、其他粘膜表面和**上寄生或定植的微生物的競爭（生態學的）、營養和代謝功能。這些變化可以導致原先感染部位或遠處出現新的微生物所致的二重感染；（5）微生物可以通過突變、轉導、遺傳物質轉移或基因誘導而對抗菌藥物產生耐藥。
（6）接受抗菌藥物**者體內所誘導出的耐藥菌可以向未感染的人群傳播；（7）具有n-甲基硫四氮唑的化合物可干擾凝血素的合成；某些廣譜青黴素和頭孢菌素可以影響血小板聚集；少數情況下，改變腸道微生物種群的抗菌可以增強抗凝藥物的活性。
抗菌藥物的臨床試驗遵循藥物研究和開發的基本規律，遵循gcp的規定，探索**病種和用藥劑量，最終確認藥物的安全性和有效性，並為說明書的撰寫提供依據。
抗菌藥物的臨床試驗要體現抗菌藥物自身的特點，要探索其殺滅或抑制細菌生長的能力，要確認其對疾病的**作用，因此，既要反映藥物對細菌的抗菌作用及效果，也要反映機體對藥物的藥代動力學作用，以及藥物對機體感染的療效和不良影響。
為了能夠反映當前可以接受的特定感染性疾病的診斷和**方法，判定抗菌藥物的安全性和有效性，保護臨床試驗中受試者及上市應用人群的權益，特制訂《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》。本指導原則是為藥品註冊申請人和臨床試驗研究者在規劃臨床試驗，設計、實施和監督臨床試驗方案，收集和分析試驗資料提供必要的技術指導，降低研發風險，使安全有效的抗菌藥物更好更早地服務於臨床**。
本指導原則闡明了抗菌藥物臨床試驗前提和基本要求，主要用於全身用藥的創新性抗菌藥物的臨床試驗，其他創新性抗菌藥物也可參照執行。
在進行臨床試驗之前，應對擬進行臨床試驗的藥物的藥學、藥理毒理學和藥代動力學方面的研究有全面的了解，熟悉其藥學特點、對典型細菌的抗菌活性、藥理學特徵、毒性反應、藥代動力學特點等，並在臨床試驗的設計、實施和結果的分析中予以充分考慮。
在進行臨床試驗之前，必須全面了解與藥效學有關的微生物學研究內容：
了解藥物對一系列細菌的抑制或殺滅作用的活性的測定過程，了解其對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、需氧菌、兼性厭氧菌和專性厭氧菌的活性。了解試驗細菌的種屬及數量，其所代表的不同臨床環境，包括各種典型的代表菌株（如相關機構所收藏的細菌和耐藥菌株等），以及了解與國內已經批准上市且療效確切的主流藥物的比較情況。在此基礎上，熟悉其抗菌譜及作用特點。
抗菌藥物的作用機制與其抗菌活性及臨床應用等有密切關係，要全面了解其作用機制及影響因素等。
最低抑菌濃度是評價抗菌藥物抗菌活性的重要指標，對於試驗所用的接種體濃度、培養基的化學組成和性質（固體或液體）、ph值、滲透壓、離子強度、陽離子和生長因子的濃度、環境條件（如溫度、各種氣體的區域性壓力、濕度等等）以及質量控制等應有相應認識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，是否也可用於臨床分離菌的藥敏試驗。同時，也應認識到血清蛋白可以與藥物結合並影響藥敏結果，並要針對細菌的種及亞種的藥敏試驗結果，包括50％抑菌濃度（50％ minimal inhibitory concentration,mic50、）、90％抑菌濃度（90％ minimal inhibitory concentration,mic90）和幾何平均抑菌濃度以及抑菌範圍等有相應認識。
最小殺菌濃度是反映抗菌活性的重要指標，要對其試驗方法和質量控制有相應的認識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，分析試驗結果，如90%殺菌濃度（90% minimal bactericidal concentration,mbc90）。
時間殺菌試驗對於認識抗菌活性有重要價值，要對其試驗方法和質量控制有相應的認識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，要了解時間－殺菌曲線的價值，並分析結果。
抗生素後效應（post antibiotic effect，pae）對於分析藥物的抗菌特點和藥效動力學特徵有重要意義，其受藥物濃度和微生物暴露於藥物的時間長短的影響。要對其試驗方法和質量控制有相應的認識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，並分析試驗結果。
抗生素亞抑菌濃度後效應對於分析藥物的抗菌特點也有重要作用，要對其試驗方法和質量控制有相應的認識，要了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，並分析試驗結果。
抗菌藥物的耐藥性及其形成機理對於評價抗菌藥物有著極重要的價值，要對其試驗方法和質量控制有相應的認識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，要分析試驗結果，包括是否已產生耐藥性、耐藥菌的具體種屬、耐藥機制、與同類藥物的交叉耐藥情況、對臨床療效的影響等等。
協同、相加、拮抗和無關作用對於分析抗菌藥物的聯合用藥及評價聯合用藥的毒性有重要價值，要對其試驗方法和質量控制有相應的認識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，並分析試驗結果。
對於某些抗菌藥物，測定其進入細胞內的程度或亞細胞濃度對設計試驗方案有益。當目標病原被吞噬但不被宿主防禦機制殺滅時，這一資訊有價值。要對其試驗方法和質量控制有相應的認識，了解所建立的試驗方法是否符合標準要求，並分析試驗結果。
2019抗菌藥物臨床應用指導原則答案
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