一、概述
三維結構的物體所具有的與其映象的平面形狀完全一致，但在三維空間中不能完全重疊的性質，正如人的左右手之間的關係，稱之為手性。具有手性的化合物即稱為手性化合物。手性是自然界的一種基本屬性，組成生物體的很多基本結構單元都具有手性，如組成蛋白質的手性氨基酸除少數例外，大都是l-氨基酸；組成多醣和核酸的天然單醣也大都是d構型。
作為調節人類的相關生命活動而起到**作用的藥物，如果在參與體內生理過程時涉及到手性分子或手性環境，則不同的立體異構體所產生的生物活性就可能不同。手性化合物除了通常所說的含手性中心的化合物外，還包括含有手性軸、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。在本指導原則中所指的手性藥物主要是指含手性中心的藥物，其它型別的手性藥物也可參考本指導原則的基本要求。
手性藥物是指分子結構中含有手性中心（也叫不對稱中心）的藥物，它包括單一的立體異構體、兩個以上（含兩個）立體異構體的不等量的混合物以及外消旋體。不同構型的立體異構體的生物活性也可能不同，大致可分為以下幾種情況【1】：
1）藥物的生物活性完全或主要由其中的乙個對映體產生。如s-萘普生在體外試驗的鎮痛作用比其r異構體強35倍。
2） 兩個對映體具有完全相反的生物活性。如新型苯哌啶類鎮痛藥-哌西那朵的右旋異構體為阿片受體的激動劑，而其左旋體則為阿片受體的拮抗劑。
3） 乙個對映體有嚴重的毒***。如驅蟲藥四咪唑的嘔吐***是由其右旋體產生的。
4） 兩個對映體的生物活性不同，但合併用藥有利。如降壓藥-萘必洛爾的右旋體為β-受體阻滯劑，而左旋體能降低外周血管的阻力，並對心臟有保護作用；抗高血壓藥物茚達立酮【2】的r異構體具有利尿作用，但有增加血中尿酸的***，而s異構體卻有促進尿酸排洩的作用，可有效降低r異構體的***，兩者合用有利。進一步的研究表明，s與r異構體的比例為1:
4或1:8時**效果最好。
5） 兩個對映體具有完全相同的生物活性【3】。如普羅帕酮的兩個對映體都具有相同的抗心率失常作用。
正是由於手性藥物的不同立體異構體在藥效、藥代及毒理等方面都可能存在差異，美國fda在其關於開發立體異構體新藥的政策【4】中要求在對手性藥物進行藥理毒理研究時，應分別獲得該藥物的各立體異構體，進行必要的比較研究，以確定擬進一步開發的藥物。所以手性藥物藥學研究的主要任務就是為藥物的篩選與進一步研究提供足夠數量與純度的立體異構體。本指導原則是在一般化學藥物藥學指導原則的基礎上，並充分考慮手性藥物的特殊性而起草的，其目的是為手性藥物的藥學研究提供一般性的指導。
本指導原則中所說的手性藥物主要針對單一的立體異構體、兩個以上（含兩個）立體異構體組成的不等量混合物。
由於手性藥物的研發是一項探索性很強的工作，情況也比較複雜，所以在使用本指導原則時，還應具體問題具體分析：在遵循藥品研發的自身規律以及手性藥物一般要求的基礎上，根據所研製藥物的特點，進行針對性的研究。如採用本指導原則以外的研究手段與方法，則該方法或手段的科學性和可行性必須經過必要的驗證。
二、手性藥物藥學研究的基本思路
手性藥物藥學研究的基本思路為：除了要遵循已有的各項藥學研究指導原則外，還需要針對手性藥物的特點進行研究。各項研究的具體要求如下：
在原料藥製備工藝研究時，應根據手性中心的引入方式，採取有效的過程控制手段，嚴格控制手性原料與每步反應產物的光學純度；在結構確證時，需根據化合物本身的結構特點，並結合其製備工藝、結構確證用對照品及文獻資料等已有的研究基礎，選擇合適的方式來證明該藥物的絕對構型；在選擇製劑的劑型、處方與工藝時，應注意保持手性藥物構型的穩定，不產生構型變化；質量研究時，應結合工藝與各手性中心的穩定性確定需研究控制的立體異構體雜質，並注意驗證各種手性分析方法的立體專屬性；在制訂質量標準時，應綜合各方面的研究資料，合理有效地監控產品的光學特性與光學純度；在穩定性研究時，應設立靈敏、立體專屬性的光學純度檢測指標，以監測構型的穩定性。
各項藥學研究之間也是緊密聯絡、相互印證的，需要隨時參考其它研究的結果，以使整個藥學研究工作更為全面與準確。下面分別論述各藥學研究間的關係：
（一） 結構確證研究與原料藥製備工藝間的關係
對於通過化學合成製備的手性藥物來說，在確證其構型時，應充分利用從製備工藝中所獲取的資訊，為結構確證提供必要線索，從而使結構確證研究更容易進行。當原料藥中的某乙個手性中心是從起始原料或試劑中引入的，並且在後續的反應過程中，該手性中心並未受到影響，或對手性中心構型的影響是明確而定量發生的，此時，如果該起始原料或試劑的立體結構是已知的，根據已知的原材料立體結構及相關的製備工藝，通過經典的化學相關法即可確證原料藥中該手性中心的構型。
在鑑定立體異構體雜質的結構時，也可以結合製備工藝中各步反應的機理與可能的副反應來綜合分析，確定雜質的可能結構範圍後，再選擇針對性強的結構確證方法加以驗證，以減少雜質結構確證研究的工作量，降低其難度。
分析確定了在工藝中產生的立體異構體或其它雜質的結構後，還可以幫助我們進一步了解反應的機理，優化工藝條件，儘量減少反應副產物的生成。所以雜質的結構確證反過來又可以指導工藝的優化。
（二） 質量研究及標準制訂與其它研究間的關係
1. 與製備工藝間的關係
質量研究時應結合製備工藝，分析工藝中可能產生的手性雜質，確定須在質量研究中分析檢測的目標雜質，然後根據這些雜質是屬於非對映異構體還是對映異構體，選取合適的分析方法，並且有針對性地對這些雜質的檢測方法進行驗證。
質量標準的控制必須與原材料的源頭控制及生產的過程控制相結合才能切實控制上市產品的質量，尤其對於含多個手性中心的藥物更是如此。因為立體異構體的數量與手性中心的數目成指數關係，在手性中心較多（一般大於或等於3）時，僅通過終產品的質量標準來控制所有的立體異構體雜質，在技術上有一定的難度，有時甚至做不到。這時一定要根據工藝中手性中心的引入方式，合併採用源頭控制及生產的過程控制，來全面控制產品的光學純度。
這樣既能有效地控制產品的光學純度，又能合理地降低終產品質控的難度。
其次，通過了解製備工藝，可以幫助我們全面掌握產品的質量控制情況，分析可能產生的工藝雜質，從而在標準中進行合理的控制。對於手性藥物來說，我們可以通過了解手性中心的引入方式，分析各種手性雜質產生的可能性，在採用科學合理的分析方法獲取足夠資料的基礎上，才能明確在質量標準中需控制的各種立體異構體雜質。
2. 與穩定性研究間的關係
首先，質量研究應對穩定性研究中採用的手性分析方法進行全面的驗證工作，以保證分析方法的立體專屬性。其次，根據穩定性研究中手性雜質的變化情況，判斷手性藥物的構型在各種環境因素的影響下，以及放置過程中是否穩定，是否有構型變化現象的產生，從而確定是否需在質量標準中控制這些手性雜質。
三、原料藥的製備
單一的立體異構體的製備方式主要有兩種：一是在動植物體內天然生成或生物轉化產生的，再通過分離提取得到；二是合成或半合成的方式，其中也包括某一步或幾步反應採用生物催化方式。由於第一種方式的機制比較複雜，且除分離提取外，對其工藝的控制與通常情況下所採用的合成的方式不同，故在本節內容中主要針對第二種方式進行闡述，第一種方式也可參考本節的主要原則。
手性藥物作為一類特殊的化學藥物，對其製備工藝的研究首先需要遵循化學藥物製備工藝研究的指導原則，然後才能考慮其特殊性。在進行製備工藝研究時，手性藥物的乙個特殊點在於：在研究與製備過程中需要隨時關注手性中心的變化，並控制其光學純度。
基於手性藥物的這一特點，在研究其製備工藝時，應遵循的乙個重要原則是：對所有的手性原料與試劑均應控制其光學純度，引入手性中心後的各反應中間體也應結合反應機理，對可能產生的立體異構體雜質進行有效的分離、控制。這樣就能與終產品的質量控制相結合，達到全面控制產品光學純度的目的。
由於手性中心的引入方式不同，在工藝中控制光學純度的方式也各有不同，所以下面將根據手性中心的引入方式分別進行闡述：
（一）直接從起始原料或試劑中引入
在此情況下，終產品中的手性中心是從光學純的起始原料或試劑中引入的，在後續的製備過程中，不再涉及手性中心的構型改變，或涉及到的構型改變是可控的。因此，終產品的光學純度主要取決於以下兩個方面：起始原料或試劑的光學純度；後續反應過程是否會影響到已有的手性中心，從而產生構型變化的可能性及程度。
所以在進行工藝研究時，首先要採用立體專屬性的分析方法嚴格控制起始原料或試劑的光學純度，制定合理可行的手性雜質的限度。其次要根據後續反應的機理，充分分析後續反應是否會影響已有手性中心的構型，如可能會產生影響時，應研究與優化工藝條件，盡量避免或減少構型變化的產生。
由於在後續反應中存在構型變化的可能性，所以，在製備工藝中僅控制起始原料或試劑的光學純度是不充分的，尤其是當終產品中存在多個手性中心，且難以對終產品中的所有立體異構體雜質進行有效控制時，就需要結合工藝中的過程控制來綜合控制終產品的光學純度。這就要求在進行工藝研究時，對引入手性中心後的每步反應的中間體中的立體異構體雜質進行檢測，分析與監測構型變化的可能性。如沒有發生構型變化，則只需根據工藝優化與驗證的結果，在製備工藝中嚴格控制工藝操作引數即可；如可能會發生部分構型變化，則除了需嚴格控制工藝操作引數外，還需採用可靠的指針對中間體的光學純度進行控制，即對該步反應中間體中的立體異構體雜質進行嚴格的控制。
總之，在此種情況下，除了需對手性中心引入的源頭——起始原料或試劑進行光學純度控制外，還需根據終產品質控的難度分別採用上述不同的過程控制方式，以切實控制終產品的光學純度。
（二）不對稱合成
此種情況是指採用立體選擇性或專屬性的反應（包括酶催化反應）在分子中引入所需構型的手性中心，所以終產品的光學純度直接取決於該步反應的立體選擇性。為保證所採用方法的立體選擇性，首先應盡可能查閱相關的文獻資料，充分了解所用不對稱合成反應的反應機理、反應條件、立體選擇性等，以選取合適的反應；其次，在工藝研究中應對該步不對稱反應的工藝操作引數進行篩選優化，並對產物的立體異構體進行嚴格的監測，確定該步反應的工藝條件與反應產物的光學純度控制指標。引入手性中心後，進行後續反應時仍可能產生構型變化，故同樣需要根據終產品質控的難度分別採用不同的過程控制方式，來綜合控制終產品的光學純度。
此外，不對稱合成中有可能使用一些毒性較大的催化劑，在後處理過程中應注意控制其殘留。在質量研究中對這些催化劑的檢測方法進行研究與驗證，並在質量標準中對其殘留量進行控制。
兩個以上（含兩個）立體異構體組成的不等量混合物的合成主要是通過不完全的立體選擇性反應得到的，此時在進行製備工藝研究時，其主要任務是確定合適的工藝引數，保證能穩定地獲得組成固定並符合要求的混合物。
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