附件二指導原則編號：
化學藥物口服緩釋製劑藥學研究
技術指導原則
二〇〇七年十月
化學藥物口服緩釋製劑藥學研究
技術指導原則
一、概述
緩釋製劑係指用藥後能在較長時間內持續釋放藥物的製劑。緩釋製劑中的藥物按適當的速度緩慢釋放，血藥濃度「峰谷」波動較小，可避免超過**血藥濃度範圍的毒***，又能較長時間保持在有效濃度範圍之內以維持療效。與普通製劑比較，緩釋製劑可延長**作用持續時間，降低毒***，減少用藥次數，改善用藥的依從性。
本指導原則主要針對化學藥物口服緩釋製劑，對其藥學研究工作的基本思路、基本原則、一般方法等進行闡述，為藥品註冊申請人的相關研發工作提供參考。
本指導原則基本內容共分六個部分。第一部分為概述，第二部分對口服緩釋製劑研究的基本思路進行了討論，第
三、四部分簡要介紹了口服緩釋製劑的常用製備技術及釋放度研究的基本原則，第
五、六、七部分則分別對口服緩釋製劑處方工藝研究、質量研究與質量標準制定、以及穩定性研究工作進行了討論。由於製劑藥學研究的一般性要求已有相關指導原則發布，故本指導原則重點討論口服緩釋製劑在藥學研究工作方面的特殊性問題及與普通口服固體製劑不同之處，對一般性問題不再做詳細闡述。
二、口服緩釋製劑研究的基本思路
如前所述，口服緩釋製劑的特點是通過延緩製劑中藥物的釋放，達到降低血藥濃度「峰谷」波動，延長作用時間，減少服藥次數的目的。雖然口服緩釋製劑有其顯著的優點，但並不是所有的口服藥物都適合製成緩釋製劑。從**學方面，毒性大、**窗很窄的藥物，以及血藥濃度與藥效沒有相關性的藥物不宜製成緩釋製劑。
某些濃度依賴型抗生素，原則上不適宜製成緩釋製劑。從藥物理化性質和生物藥劑學性質方面，溶解度差、劑量很大、半衰期很短或很長、吸收不規則或吸收差、體內吸收部位受限的藥物製成口服緩釋製劑應特別慎重，必需充分考慮製成緩釋製劑後對釋放、吸收、蓄積效應等的改變或影響，應在立題前充分調研有關的文獻資料或進行必要的前期實驗研究以掌握相關的資訊。例如，一些溶解度很差的藥物可採用固體分散等適當方式改善其溶解度後製成緩釋製劑。
在體內特定部位（如小腸上端）吸收的藥物製成緩釋製劑，宜採用適當方式延長製劑在該部位的滯留及釋放藥物的時間，以保證藥物吸收完全。
因此，口服緩釋製劑的研發立題應根據臨床**的需要、藥物的理化性質及生物藥劑學性質等綜合考慮確定。
確定立題後，應結合處方前工作基礎，初步確定擬採用的製劑技術，並建立初步的釋放度檢查方法，進行製劑處方工藝的篩選研究。緩釋製劑釋藥的原理主要有控制溶出、擴散、溶蝕，以及溶蝕與擴散、溶出相結合等，也可利用滲透壓或離子交換機制。應根據藥物本身的特點、輔料的可獲得性、放大生產的可行性等方面綜合考慮選擇適當的控制藥物釋放方法。
體外釋放度是口服緩釋製劑處方工藝篩選的重要指標。在其他基本技術指標（如緩釋片的外觀、硬度，顆粒的可壓性、流動性等）符合要求的前提下，通常主要以達到預期的體外釋放行為作為臨床前處方工藝篩選的目標。需要注意的是，製劑的體外釋放行為與採用的釋放度測定條件（方法、介質、轉速等）有密切關係，在不同的釋放度測定條件下可能呈現不同的體外釋放行為。
因此，緩釋製劑的處方工藝篩選、釋放度測定方法研究及釋放度目標確定之間是相互依託的關係，研究工作初期建立的釋放度測定方法需要結合處方工藝研究中得到的資訊進行修訂完善。口服緩釋製劑臨床前的動物藥動學研究一般僅作為判斷其在體內具有緩釋特徵的參考，考察緩釋製劑是否存在突釋現象，以保證進行臨床試驗的安全性。
口服緩釋製劑的設計目標是延緩製劑在體內釋放藥物的速度，以保持血藥濃度平穩。因此，在完成臨床前研究工作，即處方工藝基本確定、建立臨床樣品質量標準和進行初步穩定性考察後，須通過臨床試驗證實製劑的緩釋特徵是否符合設計要求。若體內試驗結果未達到設計目標，應結合體內試驗結果提供的資訊對製劑的處方工藝等進行修改完善，重新進行體內試驗。
在臨床研究階段如選擇兩種或三種不同釋藥速度的處方同時進行體內試驗，比較其體內血藥濃度－時間曲線，有利於選出具有適宜體內釋放速度的處方，同時也有利於進行體內外相關性的研究。
三、製備口服緩釋製劑的常用技術
可以用多種製劑技術製備口服緩釋製劑，目前常用的有膜包衣技術、骨架技術和滲透幫浦技術。
（一）膜包衣技術
膜包衣技術是常用的緩釋製劑製備技術之一，片劑、顆粒、小丸甚至藥物粉末均可包衣。膜包衣技術通過包衣膜控制藥物擴散到胃腸液的速度，控制和調節製劑中藥物的釋放速度。藥物性質、包衣材料的種類、衣膜的組成、包衣厚度和包衣工藝等是決定製劑緩釋效果的主要因素。
緩釋用包衣材料一般為水不溶性高分子材料，目前比較常用的有滲透型丙烯酸樹脂和乙基纖維素等。除包衣材料外，包衣液處方中一般還包括溶劑（分散介質）、增塑劑、致孔劑、抗粘劑、著色劑、穩定劑等其他輔料，應根據包衣材料的特點進行篩選，以獲得合適的滲透性和機械效能。
（二）骨架技術
骨架技術是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合技術等製成片狀、小粒或其他形式的製劑，常用的是骨架片。
根據骨架材料的不同，一般分為親水凝膠骨架、生物溶蝕性骨架和不溶性骨架。其中，親水凝膠骨架和生物溶蝕性骨架同屬於溶蝕性骨架。親水凝膠骨架片的特點是骨架材料遇水或胃腸液後膨脹，形成凝膠屏障而控制藥物的釋放，其機理包括控制藥物通過凝膠層的擴散及凝膠的溶蝕。
常用的骨架材料為不同規格的羥丙甲纖維素，其他如卡波姆、海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等也有使用。生物溶蝕性骨架片的骨架材料為水不溶但可溶蝕的蠟質材料、胃溶或腸溶性材料等，藥物釋放是由於骨架材料的逐漸溶蝕。常用的骨架材料有氫化植物油、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、胃溶或腸溶丙烯酸樹脂、腸溶性纖維素等。
一般水溶性較大的藥物可以製成溶蝕性骨架片。不溶性骨架片以水不溶性高分子材料為骨架，如乙基纖維素、滲透性丙烯酸樹脂等，胃腸液滲入骨架孔隙後，藥物溶解並通過骨架中存在的極細孔徑的通道，緩緩向外擴散而釋放。
在實際應用中，可以聯合應用多種不同溶解或溶蝕性質的骨架材料達到緩釋目的。膜包衣技術與骨架技術也可以結合使用。
（三）滲透幫浦技術
滲透幫浦技術是利用滲透壓差為驅動力並結合半透膜控制藥物釋放的技術。目前應用較多的是滲透幫浦片。滲透幫浦片由藥物、滲透壓活性物質和推動劑等組成，並用半透膜材料進行包衣，包衣膜上有釋藥孔。
常用的半透膜材料有醋酸纖維素類等。滲透壓活性物質常用鹽類、醣類，如氯化鈉、蔗糖等。推動劑常為可溶脹物質，如聚氧乙烯、羥丙甲纖維素等。
服用後，胃腸液通過半透膜進入片內，藥物溶解後，依靠片劑內外的滲透壓差及推動劑的作用，通過釋藥孔（雷射打孔或微孔）均勻恆速地釋放。
（四）其他技術
除以上較為常見的口服緩釋製劑製備技術外，近年來還出現了基於胃內滯留技術、生物粘附技術、離子交換技術等開發的緩釋製劑。在口服緩釋製劑具體品種的研究過程中，需要結合藥物的特點、可採用的輔料、製劑裝置等情況，選擇確定或研究建立適當的製備技術。
四、釋放度研究的基本原則與要求
（一）釋放度研究的總體考慮
釋放度係指緩釋製劑等在規定溶劑中釋放的速度和程度。體外釋放度是口服緩釋製劑處方工藝篩選的重要指標，同時釋放度檢查也是有效控制產品質量，驗證批內與批間產品質量是否一致，確定產品是否可以放行以及產品在效期內質量是否符合要求的重要指標。對於所建立的體外釋放度檢查方法，如能結合體內研究結果，建立體內外相關性，則體外釋放度測定不僅可以作為控制產品質量的指標，並且可以在一定程度上**產品的體內行為。
緩釋製劑的釋放行為受很多因素的影響，例如藥物自身的特點（溶解度、晶型、粒徑、劑量等），輔料（種類、用量等），製劑生產工藝過程等，故釋放度檢查方法應具有一定的區分能力，能夠區分由於生產中關鍵引數改變（如控制釋放行為的關鍵輔料的用量改變等）而可能顯著影響體內釋放及生物利用度的不同產品。可以通過考察不同處方釋藥行為的差異來驗證所建立方法的區分能力。但檢查方法又不能過於敏感，以致於微小的變化均被視為不同。
可以通過考察釋放介質的ph、轉速、體積等的變化對釋放行為的影響來驗證所建立的方法的敏感性。對於釋放度方法可靠性和限度合理性的評判，還需要結合體內研究資料進行綜合分析。
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