指導原則編號:
化學藥仿製藥研究
技術指導原則
二oo七年月
目錄一、前言2
二、仿製藥研究的基本原則2
（一）安全、有效和質量可控原則2
（二）等同性原則3
（三）仿品種而不是仿標準原則5
三、質量控制研究6
（一）原料藥製備工藝研究7
（二）結構確證研究9
（三）製劑處方篩選及工藝研究10
（四）質量研究與質量標準12
（五）穩定性研究16
四、安全性、有效性研究19
（一）口服給藥製劑20
（二）注射給藥製劑23
（三）區域性給藥製劑24
五、參考文獻26
六、化學藥仿製藥研究技術指導原則起草說明 ………28
七、著者33
一、前言
根據《藥品註冊管理辦法》，仿製藥申請是指生產國家食品藥品監督管理局已批准上市的已有國家標準的藥品的註冊申請。
我國已經頒布的化學藥物研究技術指導原則涵蓋了仿製藥研究的一般性技術要求。本指導原則在此基礎上，結合我國仿製藥品研製的現狀，針對其不同於新藥的特點，較為系統地提出了仿製藥研究過程中有關安全性、有效性和質量控制研究的一般性原則，並重點闡述了在仿製藥研製中相關技術要求之間的內在聯絡及其科學內涵，旨在指導註冊申請人在研製仿製藥時能夠科學、合理地運用已有的化學藥物研究技術指導原則。
本指導原則適用於仿製藥申請中的化學藥品。在仿製藥研發和評價中，建議參考本指導原則，對具體問題作具體分析，以保證研究的系統性、科學性。
二、仿製藥研究的基本原則
（一）安全、有效和質量可控原則
無論新藥還是仿製藥，對其安全性、有效性和質量可控性的要求是一致的，研發的根本原則都應圍繞安全、有效和質量可控進行充分的研究。而仿製藥的研究有別於新藥之處在於可以利用已上市藥品的可獲得資料，因此有可能減少相應部分的研究工作。
如果研製的仿製藥與被仿製藥的藥學基礎相同，即原料藥的合成路線、工藝條件以及所用原材料、試劑和溶劑的**、規格等均一致；製劑的處方工藝相同，包括其中所用原料藥、輔料的**、規格等一致；並經驗證仿製藥與被仿製藥質量一致、生物等效，則仿製藥可以橋接被仿製藥的安全性、有效性以及質量控制資訊。對於原料藥合成工藝、製劑處方工藝等與被仿製藥不完全一致的情況，由於其中的一些差異可能導致藥品安全性、有效性以及質量控制方面的不同，應通過深入系統的研究工作對產品質量以及安全性、有效性進行充分驗證之後，才能採用被仿製藥的安全性、有效性以及質量控制資訊。
在仿製藥的研製中，應通過系統的質量控制研究驗證現有的國家藥品標準是否適用於研製的藥品，必要時應針對研製品種的自身特點，擬定個性化的註冊標準以更好地控制產品質量；在有效性方面，應證明仿製藥與被仿製藥生物等效；在有關安全性的質量指標上，仿製藥應不低於上市藥品，對於仿製藥與被仿製藥之間存在的藥學方面的差異需要分析和/或驗證是否會帶來新的安全性問題。
（二）等同性原則
被仿製藥的安全性、有效性已經得到驗證，其安全性、有效性與質量控制指標之間的聯絡也較為明晰。因此，被仿製藥是研製仿製藥的重要參考。在研究思路上，首先要求證仿製藥與被仿製藥在質量上的「一致性」或「等同性」，在此基礎上再進行必要的安全性和有效性的研究和驗證。
如果仿製藥在原料藥生產工藝、製劑的處方工藝等方面均與被仿製藥一致、各項質量指標特別是有關產品安全性和有效性的質量指標均達到被仿製藥的質量要求，可以認為仿製藥與被仿製藥「質量一致」。
如果仿製藥的原料藥生產工藝、製劑處方工藝等與被仿製藥不完全一致，但存在的差異僅可能導致藥品質量無實質的改變，則可以認為仿製藥與被仿製藥「質量等同」。
在仿製藥的研發中，仿製藥與被仿製藥質量「一致」或者「等同」是前提，基於這一前提可以**仿製藥在安全性、有效性上與被仿製藥一致。這種一致性一般可以通過人體生物等效性試驗進行驗證。如果難以判斷仿製藥與被仿製藥質量「一致」或者「等同」，則需要審慎分析對藥品安全性和有效性的影響，必要時應進行全面的安全性和有效性的研究，證明仿製藥的安全性不低於上市藥品、療效與被仿製藥相當。
對比研究是證明仿製藥和被仿製藥質量「一致性」或「等同性」的重要研究方法。對於藥品質量「一致性」或「等同性」的判斷要基於對質量控制研究各個方面的系統地、綜合地比較和評價，而不是基於部分質量指標的簡單對比。
在安全性、有效性驗證中，一般也需要採用對比研究的方法。不僅在生物等效性試驗中需要採用被仿製藥作為參比製劑，安全性研究中有時也需要和被仿製藥進行對比。例如，在區域性給藥毒性試驗中採用被仿製藥作為對照藥，可以幫助分析出現的陽性結果。
由於仿製藥的安全性、有效性和質量控制資訊主要**於被仿製藥，對比研究中被仿製藥的選擇需要慎重，選用研究基礎和臨床應用基礎較為可靠的上市藥品作為被仿製藥對於保證仿製藥的安全、有效和質量可控具有重要意義。基於上市藥品研究基礎和臨床應用基礎有所不同，在選擇被仿製藥時一般遵循以下原則：如原發廠家生產的製劑已在我國上市，一般首選原發廠產品作為被仿製藥；如不能獲得原發廠產品，可以考慮選用研究基礎較好、臨床應用較為廣泛的非原發廠產品作為被仿製藥。
（三）仿品種而不是仿標準原則
仿製藥的研究目標是要達到安全性、有效性上與被仿製藥一致，即仿製藥的療效與被仿製藥相當、安全性不低於上市藥品。不同生產單位實現這一目標的藥學基礎可能不同，即可能會採用不同的原料藥生產工藝、製劑的處方工藝，這可能導致產品質量控制方法的不同。因此，在仿製藥的研究中，不能機械地套用已有的國家標準，需要遵循「仿品種而不是仿標準原則」，即在仿製藥的研製中，以仿製藥與被仿製藥安全性、有效性一致為目標，針對具體品種制定個性化註冊標準。
國家藥品標準中收載的上市藥品的質量控制的專案、檢測方法和限度等資訊可以作為仿製藥質量控制研究的基礎。但是研究時應注意如下諸方面的問題，以根據仿製藥自身特點有針對性地進行質量控制研究，必要時在現有的國家藥品標準基礎上自行擬定註冊標準。
其一，仿製藥和被仿製藥在原料藥的生產工藝、製劑的處方工藝等方面可能不完全一致，因此在質量控制的專案、檢測方法和限度等方面，已有的國家藥品標準可能不完全適用於所研製的產品。
其二，藥品質量的控制需要過程控制和終點控制相互結合。由於不同生產企業在藥品生產過程中，對產品質量的過程控制方法不同，因此可能需要調整藥品質量標準的專案設定、檢測方法和限度等。
其三，統一的國家藥品標準，例如中國藥典等，在檢測專案等設定時主要是針對不同生產企業生產的同一品種質量控制的共性問題，難以兼顧各企業產品的個性。對於所仿製藥中與安全性、有效性密切相關的個性化質量控制專案在國家藥品標準中可能未做規定。
其四，我國目前有多種形式的國家藥品標準，其中一些陳舊的標準存在專案不全、檢測方法的靈敏度和準確度不足、限度設定不當等問題。隨著檢測技術的發展，藥品標準中的檢測方法也需要更新。
需要注意「仿品種而不是仿標準」原則中對於國家藥品標準的修訂完善僅指改變質量控制方法，不能因此而根本改變產品質量，也不能引起藥品有效性的改變或者導致新的安全性問題。
三、質量控制研究
《化學藥物質量控制研究技術指導原則》中所論述的質量控制研究的基本規律與基本原則、質量控制研究評價的基本原則不僅適用於新藥，也適用於仿製藥。
為全面把握藥品的質量特徵，保證藥品的安全性、有效性和質量可控性，無論新藥還是仿製藥均需進行全面的質量控制研究。化學藥物質量控制研究的基本內容包括原料藥的生產工藝研究、原料藥的結構確證、劑型的選擇和處方工藝的研究、質量研究和質量標準的建立與修訂、穩定性研究、包材的選擇研究，其目的是獲得藥物的可工業化生產的生產工藝和能有效控制上市藥物質量的標準。
在研製仿製藥時，如果原料藥的生產工藝、製劑處方工藝與已上市藥品一致，理論上二者的物質基礎一致，則質量控制研究的內容可以適當簡化，重點關注仿製藥與已上市藥品的各項質量指標是否相當，並針對仿製藥質量控制的需要，分析是否需要在國家藥品標準的基礎上自行擬定註冊標準。
如果仿製原料藥的生產工藝、製劑處方工藝等與已上市藥品不一致，可能導致影響產品安全性、有效性的物質基礎不一致，包括原料藥的有關物質、殘留溶劑的種類和含量不同，晶型、結晶水/結晶溶劑不同，輔料的種類和用量不同等。在這種情況下，對於產品質量「等同性」的判斷，需要基於對質量控制研究各個方面的系統、綜合的比較和評價，即需要參考新藥的要求進行全面、系統的質量控制研究。主要研究內容包括原料藥生產工藝研究、結構確證研究、製劑處方工藝研究、質量研究和穩定性研究等。
（一）原料藥生產工藝研究
《化學藥物原料藥製備和結構確證研究的技術指導原則》所論述的原料藥製備工藝研究的一般規律適用於研製仿製的原料藥。在申請仿製原料藥的生產時，應參照該指導原則進行系統的製備工藝研究，提供詳細的生產工藝及相關的工藝研究資料。申報資料中所提供的生產工藝應與實際的生產工藝一致，其詳細程度應能保證操作的可重現性。
應提供全面的驗證資料以支援技術轉移的可行性。
如果仿製藥與已上市藥品的生產工藝一致，生產工藝研究資料中應提供已上市藥品的詳細生產工藝及其出處。需要注意仿製藥與已上市藥品的生產規模、過程控制方法、起始原料和試劑、溶劑的**及質量等是否一致。如不一致，應結合質量研究包括雜質分析、穩定性研究等分析對終產品質量的影響。
如果仿製藥與已上市藥品的生產工藝不一致，應參照《化學藥物原料藥製備和結構確證研究的技術指導原則》的要求進行全面的工藝研究。仿製的原料藥一般可直接申請生產，在生產工藝研究中還應注意以下方面：
1、工藝路線及工藝條件選擇
工藝路線及工藝條件不同可能導致原料藥中的有關物質、殘留溶劑的種類和含量不同，因此對於仿製的原料藥，選擇工藝路線除從收率、成本、「三廢」處理、起始原料是否易得、是否適合大生產等方面進行分析外，還需要結合雜質的分析等綜合考慮。
仿製化學藥品研究技術指導原則
指導原則編號 化學藥仿製藥研究 技術指導原則 二oo七年月 一 前言2 二 仿製藥研究的基本原則2 一 安全 有效和質量可控原則2 二 等同性原則3 三 仿品種而不是仿標準原則5 三 質量控制研究6 一 原料藥製備工藝研究7 二 結構確證研究9 三 製劑處方篩選及工藝研究10 四 質量研究與質量標準...
仿製化學藥品研究技術指導原則意見稿
指導原則編號 化學藥仿製藥研究 技術指導原則 二oo七年月 目錄一 前言2 二 仿製藥研究的基本原則2 一 安全 有效和質量可控原則2 二 等同性原則3 三 仿品種而不是仿標準原則5 三 質量控制研究6 一 原料藥製備工藝研究7 二 結構確證研究9 三 製劑處方篩選及工藝研究10 四 質量研究與質量...
化學藥仿製藥研究技術指導原則
指導原則編號 化學藥仿製藥研究 技術指導原則 二oo七年月 目錄一 前言2 二 仿製藥研究的基本原則2 一 安全 有效和質量可控原則2 二 等同性原則3 三 仿品種而不是仿標準原則5 三 質量控制研究6 一 原料藥製備工藝研究7 二 結構確證研究9 三 製劑處方篩選及工藝研究10 四 質量研究與質量...