工藝變更研究補充申請技術指導原則（2023年版）討論稿
1.概述
為提高藥品質量、優化生產工藝、增加穩定性、減少浪費、保護環境和資源，
藥品生產企業經常會對藥品生產工藝進行技術革新，即工藝變更。工藝變更極有可能影響藥品的內在質量。由於工藝變更的方式和內容不一樣，對藥品內在質量影響的程度也不一樣。
《藥品註冊管理辦法》第129條規定，變更藥品批准證明檔案及其所附藥品標準、藥品說明書和標籤所載事項的，以及改變可能影響藥品質量的生產工藝等事項，應當提出補充申請。
由於《藥品註冊管理辦法》以及有關藥品註冊的檔案對工藝變更可能影響藥品質量的未一一枚舉，目前，藥品監督部門、權威技術部門也尚未公開出版發行或推出藥品工藝變更補充申請方面的指導、指南性出版物和資料，藥品生產企業對工藝變更是否需要提出補充申請難以把握。因此，我們根據對《藥品註冊管理辦法》以及有關藥品註冊的檔案精神的理解，結合以往工作經驗，編寫本指南，供我省藥品生產企業生產和研究時參考。歡迎全省藥品生產企業提出意見建議，便於日後不斷完善。
任何藥品生產工藝變更均應經過有效、科學的研究或驗證。包括對藥品的化學、物理學、微生物學、生物學、生物利用度、穩定性方面的研究。研究工作應根據變更具體情況和變更的類別、原料藥/製劑的性質以及變更對產品的影響程度等綜合考慮。
例如，對變更前後產品雜質變化的研究，應首先選擇合理的色譜方法，研究變更前後雜質情況（雜質個數、雜質量）進行比較分析。如果變更後檢出新的雜質或降解產物，或原有雜質水平超出標準中限度規定。則需要考慮進行毒理學研究。
研究或驗證證明影響藥品質量的，應提出補充申請。
2. 化學藥工藝變更
2.1化學原料藥
2.1.1生產工藝發生變化時，特別是合成路線的後幾步，會對物理性質和穩定性發生改變，需要做藥學研究。
2.1.2合成路線改變可能造成中間體改變，應重新進行有關物質檢查方法驗證，考察雜質種類及雜質量的變化。
2.1.3合成路線改變可能造成終產物改變，必要時進行結構確證。
2.1.4合成工藝中所用有機溶劑改變，殘留溶劑檢查方法應根據新工藝有機溶劑種類重新驗證。
2.1.5具有多晶型和多異構體品種，合成路線改變和重結晶試劑改變，應考察晶型和異構體是否改變，是否仍為有效型別。
2.2化學藥製劑
2.2.1液體製劑
2.2.1.1工藝中溶劑、滅菌方法等改變可能會造成有關物質和ph的改變，應進行這二方面的研究。
2.2.1.2輔料變化，除研究有關物質、ph外，還應進行含量測定方法和穩定性研究；對於混懸型口服液體制劑，需要考察藥物粒度分布和晶型改變。
2.2.1.3加熱溫度的變化，可能會導致降解，故應該考慮對有關物質進行考察。2.2.2固體製劑
2.2.2.1工藝操作步驟發生變化，如由溼法制粒變為幹法制粒，可能會影響溶出度、有關物質，則應進行這方面的研究。
2.2.2.2輔料發生變化，可能會影響溶出度、有關物質、含量均勻度、含量及穩定性，甚至影響生物利用度，則應進行這方面的研究。
2.2.2.3同2.2.1.3
2.3影響化學藥品質量的工藝變更
2.3.1原料藥
改變合成路線會改變各雜質的個數、種類及雜質量。如原料、溶劑、催化劑、ph 值調節劑、沉澱劑或重結晶溶劑的改變；反應條件溫度、時間、壓力和ph值等改變；
2.3.2製劑
2.3.2.1固體製劑：是否製粒，是否微粉化，是否改變輔料。
2.3.2.2注射液：藥物的溶解方式，溶劑種類，滅菌方式，灌裝方法（是否充氮），輔料的改變（助溶、調ph、抗氧化劑）。
3. 中藥工藝變更
3.1中藥常見工藝改變及應進行的研究
3.1.1工藝如有質的變化要進行藥學與臨床研究。
3.1.2工藝中輔料的改變應進行質量和穩定性研究。
3.1.3工藝中相對密度等技術引數、精製工藝變化，應進行質量和穩定性研究及工藝驗證。
3.1.4工藝中加熱、乾燥溫度變化應做工藝驗證與質量和穩定性比對研究。
3.1.5工藝中的裝置應做工藝驗證和質量考察。
3.2影響中藥質量的工藝變更
3.2.1提取方法的改變
3.2.1.1改變溶劑（如水煎——醇提）
3.2.1.2改變裝置（如壓榨取油——溶劑提取，回流——滲漉等）
3.2.1.3改變溫度
3.2.2粉碎方法的改變
粉碎粒度有跳躍式的改變（極細粉——細粉）
3.2.3溶液濃縮方法的改變
溫度、壓力的改變（如敞口濃縮——減壓濃縮或者噴霧乾燥）
3.2.4烘乾方法的改變
敞口烘乾——真空乾燥或者冷凍乾燥（溫度、壓力改變）
3.2.5沉清方法的改變：包括沉澱溶劑的變化和溫度變化酒精沉澱——甲殼質或蛋清沉澱冷藏靜置——酒精沉澱
3.3工藝無質的改變，只需驗證的情況。
3.3.1提取溶劑用量調整，提取時間改變
3.3.2提取裝置更新換代
3.3.3滲漉速率的調整
3.3.4過濾方法改變（如壓濾——離心等）
3.3.5烘乾由烘箱——流化床烘乾
3.3.6粉碎裝置的變化，粒度改變只差一級的
3.3.7濃縮的相對密度調整、時間變化
3.3.8防腐劑的改變
3.3.9輔料更改
3.3.9.1沉澱過程無沉澱劑變化，無溫度明顯變化
3.3.9.2蔗糖——甜味劑
3.3.9.3崩解助劑（如澱粉——cmc鈉）
4.改變影響藥品質量的生產工藝補充申請必須提供的資料
4.1藥學研究資料（工藝研究及文獻資料，質量研究試驗資料，穩定性研究試驗資料，質量標準及檢驗報告書）
4.2說明書、標籤、質量標準如有修改應提供。
4.3生產工藝改變影響藥品質量的，其生產工藝的改變不應導致藥用物質基礎的改變。中藥如有改變藥用物質基礎的，應當提供藥學、藥理毒理等方面的對比試驗研究資料，並且應當根據藥品的特點，進行不同目的的臨床試驗，病例數不少於100對。
參考資料：
1.《藥品註冊管理辦法》
2.《化學藥品補充申請技術指導原則》（討論稿）
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