2007-05-13 07:51
一、概述
體外診斷試劑的臨床研究（包括與已上市產品進行比較研究在內的臨床驗證）是指在相應的臨床環境中，對其臨床效能進行的系統性研究。
申請人應在符合要求的臨床單位，在滿足臨床研究最低樣本量要求的前提下，根據產品的使用目的、相關疾病的流行率和統計學要求，制定能夠證明其臨床效能的臨床研究方案，同時最大限度地控制試驗誤差、提高研究質量並對研究結果進行科學合理的分析。而臨床研究報告是對臨床研究過程、結果的總結，是評價擬上市產品有效性和安全性的重要依據，是產品註冊所需的重要檔案之一。
本指導原則僅對體外診斷試劑臨床研究提出了一般性的要求。由於體外診斷試劑產品具有發展快、專業跨度大、臨床使用目的各異的特點，不同臨床使用目的產品的臨床研究方法及內容不盡相同。註冊申請人應根據產品特點及臨床使用目的，制定合理的臨床研究方案。
國家食品藥品監督管理局也將根據體外診斷試劑發展的需要，適時修訂本指導原則。國家法定用於血源篩查及採用放射性核素標記的體外診斷試劑產品，亦參考本指導原則進行臨床研究。
二、臨床研究的基本原則（一）基本要求
1．倫理考慮：研究者應考慮臨床研究用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、
胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或研究結果對受試者的風險性，應提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對於例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床研究對受試者幾乎沒有風險，可不提交倫理委員會的審評意見及受試者的知情同意書，但臨床研究者應提供有關倫理事宜的說明。
2．必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則，研究物件的權益、安全和意志高於研究的需要。
3．為研究物件保密，尊重個人隱私。防止研究物件因檢測結果而受到歧視或傷害。4．臨床前研究結果支援進行臨床研究。（二）臨床研究單位及人員的要求
1．診斷試劑的臨床研究單位應為從事人類健康或疾病預防、診斷、**以及流行病學調查等活動的法人單位。而且進行研究的產品應該在其所從事的專業範圍以內。
2．臨床研究單位必須具有相應專業的技術人員，必須具有與研究試劑相適應的儀器裝置，並能夠確保該項研究的實施。
3．診斷試劑的臨床研究一般應在至少兩家以上（含兩家）省級醫療衛生單位完成，對於特殊使用目的的產品，可以在市級以上疾病控制中心、專科醫院或檢驗檢疫所、戒毒中心等單位開展臨床研究。
4．註冊申請人應根據產品特點及其臨床使用目的，綜合不同地區人種、流行病學背景、病原微生物的特性等因素選擇研究單位。
5．在臨床研究開始前，註冊申請人應與臨床研究工作人員進行臨床研究的預試驗，以便對臨床研究工作人員進行培訓，使其熟悉並掌握該產品所適用的儀器、操作方法、技術效能等，以最大限度地控制試驗誤差。
6．在臨床研究全過程中，註冊申請人應考慮吸收流行病學、統計學、臨床醫學、檢驗
醫學等方面專業人員（或知識），以保證研究方法科學、合理。
三、臨床研究設計原則（一）研究方法
1．新診斷試劑產品的臨床研究
1．1對於新診斷試劑產品而言，選擇適當的研究物件，用進行臨床研究的產品與診斷該疾病的金標準（goldstandard）進行盲法同步比較。
對用於早期診斷、療效監測、預後判斷等的診斷試劑產品，在進行與金標準的比較研究的同時，還必須對研究物件進行跟蹤研究。在研究開始時，研究者應明確研究物件的入選標準、隨訪標準和隨訪時間。1．2金標準的確定
金標準是指目前公認的最可靠、最準確、最好的診斷方法，也稱標準診斷方法。臨床上常用的金標準有組織病理學檢查（活檢、屍檢）、手術發現、影像診斷（ct、核磁共振、彩色b超）、病原體的分離培養以及長期隨訪所得的結論。金標準一般是特異性診斷方法，可以正確區分「有病」和「無病」。
1．3研究物件的選擇
研究物件應包括兩組：一組是用金標準確定為有某病的病例組，另一組是用金標準證實無該病的患者或正常人群，作為對照組。病例組應包括該病種的不同病例，如症狀典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情輕、中、重型的，不同年齡層次的等，以便能反映該病的全部特徵。
對照組應包括確定無該病的患者，且易與本病相混淆疾病的病例。1．4同步盲法測試
經金標準確定的病例與對照組中的受試者樣本同步接受「新的檢驗專案」產品的測定，將
測定結果與金標準判定的結果進行比較，計算「新的檢驗專案」產品測定結果與金標準判斷結果符合或差異程度的統計學指標，再根據這些指針對新產品進行評價。在試驗操作的全過程和判定試驗結果時，採用盲法（盡可能用雙盲法）是保證診斷試驗結果真實可靠的關鍵。
2．「已有同品種批准上市」產品的臨床研究
選擇已批准上市產品，採用進行臨床研究的產品與已批准上市產品針對臨床樣本進行對比試驗研究，證明本品與已上市產品等效（equivalent）。2．1對比試劑的選擇
在採用已批准上市產品作為對比試劑的前提下，選擇目前臨床普遍認為質量較好的產品。同時應充分了解所選擇產品的技術資訊，包括方法學，臨床使用目的和範圍，主要效能指標、標準品或校準品的溯源情況、推薦的參考值（參考範圍）等，以便對試驗結果能夠進行科學的分析。
2．2研究物件的選擇原則同1．3。
2．3關於對比試驗研究中測定結果不符的樣本應採用金標準或其他方法再次進行確認試驗，以便對臨床研究結果進行分析。
3．關於變更申請中產品臨床研究方法
根據變更情況可能對產品效能帶來的影響，採用變更前產品與變更後產品進行對比試驗的方法，證明變更後產品達到變更前產品的質量水平。
4．關於進口註冊產品臨床研究方法
對於進口註冊產品，由於目標人群種屬和地域的改變，可能影響產品的某些主要技術指標和有效性。申請人或/臨床研究者應考慮不同國家或地區的流行病學背景、病原微生物的特性，不同種屬人群所適用的參考值（或參考範圍）等諸多因素，進行具有針對性的臨床研
究。（二）關於臨床研究樣本量
註冊申請人（簡稱申請人）或/臨床研究者應根據產品臨床使用目的，與該產品相關疾病的臨床發生率確定臨床研究的樣本量。在符合指導原則有關最低樣本量要求的前提下，還應符合統計學要求。
罕見病、特殊病種及特殊情況可酌減樣本量，但應說明理由，並滿足評價的需要。
1．一般要求
（1）第三類產品：臨床研究的總樣本數至少為1000例。（2）第二類產品：臨床研究的總樣本數至少為200例。（3）第一類產品：一般情況下不需進行臨床研究。
2．特殊要求
2．1國家法定用於血源篩查的專案，及預期用途為血源篩查的診斷試劑：臨床研究總樣本數至少為10000例。
2．2採用體外核酸擴增（pcr）方法、用於病原體檢測的診斷試劑：臨床研究總樣本數至少為500例。
2．3與***品、精神藥品、醫療用毒性藥品檢測相關的診斷試劑：臨床研究總樣本數至少為500例。
2．4採用放射性核素標記的體外診斷試劑：臨床研究總樣本數至少為500例。2．5新診斷試劑產品（未在國內批准註冊的產品、被測物相同但分析敏感度指標不在國家已批准註冊產品範圍內，且具有新的臨床診斷意義的產品），其臨床研究樣本量要求
同第三類產品。
四、關於臨床研究報告的撰寫
臨床研究報告應該對試驗的整體設計及其關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對試驗實施過程進行條理分明的描述，應該包括必要的基礎資料和統計分析方法。
註冊申請人（簡稱申請人）或臨床研究負責機構應該對各臨床研究單位的報告進行彙總，並完成臨床研究總結報告。臨床研究報告的格式及內容如下：
（一）首篇
首篇是每份臨床研究報告的第一部分，所有單個的臨床研究報告均應包含該部分內容。1．封面標題
包括進行臨床研究產品的通用名、研究開始日期、研究完成日期、主要研究者（簽名）、研究單位（蓋章）、統計學負責人簽名及單位蓋章、產品註冊申請人（蓋章）、註冊申請人的聯絡人及****、報告日期、原始資料儲存地點。2．目錄
列出整個臨床試驗報告的內容目錄和對應頁碼。
3．研究摘要
對臨床研究情況進行簡單的介紹。
4．試驗研究人員
列出臨床試驗主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責及其簡歷（列於附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統計學分析的負責人、臨床研究報
告的撰寫人。
5．縮略語
臨床研究報告中所用的縮略語的全稱。
（二）正文內容和報告格式1．基本內容1．1引言
介紹與臨床研究產品有關的背景情況：包括（1）被測物的**、生物及理化性質；（2）臨床預期使用目的，所針對的目標適應症人群，目前針對該適應症所採用的臨床或實驗室診斷方法等；（3）所採用的方法、原理、技術要求等；（4）國內、外已批准上市產品的應用現狀等。說明申請人和臨床研究單位間的合作關係。
1．2研究目的
說明本臨床研究所要達到的目的。1．3試驗管理
對試驗管理結構的描述。
管理結構包括主要研究者、主要參加人員、實驗室質量控制情況、統計/資料管理情況以及研究中發生的問題及其處理措施等。1．4試驗設計
1．4．1試驗總體設計及方案的描述
試驗的總體設計和方案的描述應清晰、簡潔，必要時採用圖表等直觀的方式。試驗進行時方案修改的情況和任何方案以外的資訊**也應詳細敘述。
1．4．2試驗設計及研究方法選擇試驗設計中應包括以下內容：（1）樣本量及樣本量確定的依據。
（2）樣本選擇依據、入選標準、排除標準和剔除標準。（3）樣本採集、儲存、運輸方法等。
（4）金標準（goldstandard）或對比試驗產品的確立。
（5）臨床研究用所有產品的名稱、規格、**、批號、效期及儲存條件，對比試驗產品的註冊情況。
（6）質量控制方法。對質量控制方法進行簡要的闡述。（7）臨床研究資料的統計分析方法。（8）研究過程中方案的修改。
一般情況下，臨床試驗方案不宜更改。對於研究中的任何修改均應說明，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進行詳細闡述並論證其對整個研究結果評價的影響。1．5臨床研究結果及分析1．6討論和結論
2．有關臨床研究中特別情況的說明
3．附件
3．1臨床研究中所採用的所有診斷試劑產品的使用說明書。3．2臨床研究中的所有試驗資料。3．3主要參考文獻。
體外診斷試劑校準品 物 質控品 物 研究技術指導原則
體外診斷試劑校準品 物 質控品 物 研究技術指導原則 體外診斷試劑校準品 物 包括真實度控制品 質控品 物 簡稱校準品 質控品 是實現體外診斷試劑臨床檢測及監督檢驗結果準確一致的主要工具，也是保證量值有效傳遞的計量實物標準。校準品 質控品研究技術資料應包括產品技術要求 試驗方法等重要資訊，是指導註冊...
體外診斷試劑臨床試驗指導方案
徵求意見稿 由於體外診斷試劑產品具有發展快 專業跨度大 臨床使用目的各異的特點，不同使用目的的產品臨床研究方法及內容不盡相同。申請人應在完成產品分析效能評估，擬定產品標準後，方可申請體外診斷試劑產品的臨床評價。臨床評價開始前，申請人應根據產品特點及使用目的，確定臨床評價的專案 方法，制定合理的臨床評...
體外診斷試劑臨床試驗協議
專案 產品的臨床驗證考核 委託方 甲方 受託方 乙方 甲方委託乙方對甲方申請註冊的醫療器械 進行臨床試驗，以評價本產品的安全性和有效性。根據國家食品藥品監督管理局2004年頒布的 醫療器械臨床試驗規定 局令第5號 和 體外診斷試劑臨床研究技術指導原則 國食藥監械 2007 240號 經雙方友好協商，...