（徵求意見稿）
由於體外診斷試劑產品具有發展快、專業跨度大、臨床使用目的各異的特點，不同使用目的的產品臨床研究方法及內容不盡相同。申請人應在完成產品分析效能評估，擬定產品標準後，方可申請體外診斷試劑產品的臨床評價。臨床評價開始前，申請人應根據產品特點及使用目的，確定臨床評價的專案、方法，制定合理的臨床評價方案，合理、系統地評價申報產品的臨床效能。
本方案僅用於指導體外診斷試劑檢測方法一致性臨床研究，並對臨床試驗機構的選擇、樣本要求、檢測前的準備、臨床試驗資料的分析等具體操作提出了一般性要求。
申請人應根據國家法律、法規、標準及技術指導原則的要求建立更加可靠、可重複的臨床評價方案，合理評價產品的安全性、有效性。
一、臨床試驗機構的選擇
臨床評價開始前，申請人應根據申報產品特點擊擇臨床試驗機構。臨床試驗機構應當具有與申報產品相適應的人員、場地、裝置、儀器和管理制度，試驗機構的選擇應符合以下標準要求：
本方案將申報產品的檢測系統稱為試驗系統，所選擇的對照檢測系統稱為對照系統。
（一）應選擇至少2家（含兩家）省級衛生醫療機構，特殊使用的產品可在市級以上的疾病控制中心、專科醫院或檢驗檢疫所、戒毒中心等臨床機構。臨床機構的檢驗實驗室（簡稱實驗室）應符合《醫療機構臨床實驗室管理辦法》要求；應優先考慮經cnas-cl02《醫學實驗室能力認可準則》(iso 15189:2007)認可或gb17025標準認可的實驗室。
（二）實驗室所釆用的檢測系統應為完整、有效的, 檢測系統包括申報產品的檢測系統和所選擇的對照檢測系統。對照檢測系統的試劑、校準品、儀器等應是經註冊批准的；其主要分析效能指標（如準確性、精密度、線性範圍、參考區間、測量範圍等）滿足臨床要求。
申報產品的檢測系統與所選擇的對照檢測系統最好為同一型別的檢測方法（如同為酶聯免疫反應、同為化學發光免疫反應等），如為非同一型別的檢測方法，可能選擇分析效能較近似的方法。
（三）實驗室應有完善的室內質控程式； 連續兩年以上室間質量評價結果為滿意。
（四）實驗室的該專案檢測人員應具有相應資質（至少具有中級以上技術職稱），對選擇對照系統的專案檢測具有一定經驗。
（五）應有能力提供臨床評價所需的各類樣本。
二、試驗樣本的選擇
（一）應明確臨床樣本的採集要求：血清/血漿應明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。
注：盡可能釆用新鮮樣品，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，註明貯存條件及時間，在資料分析時應考慮其影響。
對檢測結果有明顯干擾作用的樣本,如溶血、脂血、或渾濁的樣本盡量避免使用。
試驗系統與對照系統選擇的樣本及其要求應一致。
（二）應考慮樣本量的分布。樣本量的選擇應符合統計學及相關指導原則的要求。
定量測試的產品，樣本中待測物濃度應覆蓋分析系統檢測範圍，並應包含醫學決定水平，且盡可能均勻分布。盡可能使50%樣本的測定值處於參考區間以外，但在測量範圍內。
定性測試的產品，應該包含陽性、陰性和接近臨界值的樣本，並且樣本數目盡可能均勻分布。
三、檢測前的準備
（一）檢測前的準備
負責臨床試驗的檢測人員必須熟悉評價方案；熟悉申報產品的檢測系統和對照系統中試劑及其檢測方法的特點，檢測程式和儀器的操作及維護程式；進行預試驗。
（二）室內質控
檢測系統和對照系統都應建立適當的質控程式，應保證檢測結果的可靠性。
四、試驗過程的管理及資料分析
本文主要考慮採用已批准上市產品作為對照系統，評價試驗系統和對照系統的一致性，臨床試驗研究還應考慮診斷敏感度、診斷特異度等其他效能的評估。對於定量檢測，可以通過分析檢測結果的偏倚估計來評價；定性檢測，可以通過分析檢測結果的一致性進行等效性評價。
（一）試驗過程的管理
臨床試驗建議分若干天（例如5天）內完成，並規定每天完成的樣本數。每天試驗時間應根據被測物在樣本中的穩定性及試驗時間長短決定，並作出規定，其原則為試驗時間不得長於被測物在樣本中的穩定時間。每天試驗必須保證同一樣本在試驗系統和對照系統上在規定時間內完成對比試驗。
試驗過程中應規定檢測順序，可以先用對照系統進行檢測，再用試驗系統進行檢測；亦可先檢測試驗系統,，再用對照系統進行檢測。試驗過程中要觀察離群值，離群值的個數不得超過2.5%，即在100個樣本的臨床試驗中，不得出現3個離群值。
如出現3個或3個以上離群值，應尋找原因，如僅僅是樣本問題，則更換這些樣本；如找不到原因，又影響「等效」的分析時，停止試驗並通知試驗申請者。
（二）偏倚估計的資料分析
2.1作圖
（1）試驗系統和對照系統的均值對應作散布圖；
（2）試驗系統每次測定值與相對應的對照系統每次測定值作散布圖；
以上以試驗系統作y軸，對照系統作x軸，作散布圖。如圖1所示。
（3）每次測定試驗系統與對照系統均值之差與相應對照系統均值作圖 (中心水平線為零)；
（4）試驗系統與對照系統每次測定值之差與相應對照系統均值作圖(中心水平線為零)。
2.2目測線性,，計算相關係數
目測線性，非線性段可截去；如線性範圍太短，則停止評價。對線性段作相關分析，要求r>0.975，如<0.975， 應擴大樣本量以擴大資料範圍。
2.3建立回歸方程並分析
計算a值及b值,列出線性回歸方程序。
y=a+bx3）
按下列方程式分別計算每組的平均偏倚b及試驗系統與對照系統測定值差值的標準差sd。
b=σ(yi-xi)/n4)
sd=√σ[(yi-xi)- b]2 /(n-15)
(其中b是適當濃度範圍內的估計的預期(平均) 偏倚； x為對照系統測定值；y為試驗系統測定值；sd為兩系統測定值差值的標準差)
計算醫學決定水平(xc) 處預期偏倚估計值(bc＾)及其95%區間。
bc＾=a+(b-1)xc6)
bc＾95%區間=(bc)＾±2*sd/√n--------(7)
2.4結果判斷與解釋:
將醫學決定水平預期偏倚的可信區間與允許誤差的限值相比較(允許誤差推薦為小於或等於1/2clia88或者室間質評可接受範圍)。預期偏倚可信區間小於規定的允許誤差的限值,試驗系統可被接受；預期偏倚可信區間大於規定的允許誤差的限值, 試驗系統不被接受。
2.5 統計學分析
試驗系統與對照系統之間結果作配對t檢驗。如t檢驗有顯著差異，則兩者有系統誤差，需要進一步分析原因（可能與參考區間有關）必要時需要重新設計臨床試驗方案。
3.一致性的資料分析
對於定性檢測的產品，臨床試驗還應關注診斷敏感度、診斷特異度、陽性符合率和陰性符合率，並且對於患病和非患病的物件應通過臨床診斷金標準選取。本文僅介紹採用已批准上市、臨床公認較好的產品作為對照系統，評價試驗系統和對照系統的一致性。
定性檢測產品的結果多為計數統計資料，可按下表進行統計分析：
表1. 配對計數資料統計表
對上述基數資料進行kappa一致性分析，kappa係數》0.8，為高度一致，認為兩系統等效； 0.8臨床試驗還應比較陽性符合率和陰性符合率的相關要求，一般來說，陽性符合率和陰性符合率的公式為：
陽性符合率=a/a+c*100%
陰性符合率=b/b+d*100%
陽性符合率和陰性符合率滿足臨床要求，認為兩個方法或產品等效；陽性符合率和陰性符合率相差過大，則需重新設計臨床方案。
體外診斷試劑臨床試驗協議
專案 產品的臨床驗證考核 委託方 甲方 受託方 乙方 甲方委託乙方對甲方申請註冊的醫療器械 進行臨床試驗，以評價本產品的安全性和有效性。根據國家食品藥品監督管理局2004年頒布的 醫療器械臨床試驗規定 局令第5號 和 體外診斷試劑臨床研究技術指導原則 國食藥監械 2007 240號 經雙方友好協商，...
體外診斷試劑臨床試驗方案
產品名稱 商品名稱 包裝規格 擬試驗時間 承擔臨床試驗的醫療機構 簽章 臨床試驗單位的通訊位址 含郵編 主要臨床研究者姓名 列印及簽字聯絡 臨床試驗型別 新診斷試劑產品的研究 已有同品種批准上市產品的臨床研究 關於變更申請中產品臨床研究 臨床試驗管理部門負責人姓名 列印及簽字聯絡 統計學負責人所在單...
北京 體外診斷試劑臨床試驗指導方案 徵求意見稿
二 實驗室所釆用的檢測系統應為完整 有效的,檢測系統包括申報產品的檢測系統和所選擇的對照檢測系統。對照檢測系統的試劑 校準品 儀器等應是經註冊批准的 其主要分析效能指標 如準確性 精密度 線性範圍 參考區間 測量範圍等 滿足臨床要求。申報產品的檢測系統與所選擇的對照檢測系統最好為同一型別的檢測方法 ...