附件1普通口服固體製劑溶出度試驗
技術指導原則
一、前言
本指導原則適用於普通口服固體製劑，包括以下內容：（1）溶出度試驗的一般要求；（2）根據生物藥劑學特性建立溶出度標準的方法；（3）溶出曲線比較的統計學方法；（4）體內生物等效性試驗豁免（即採用體外溶出度試驗代替體內生物等效性試驗）的一般考慮。
本指導原則還針對藥品的處方工藝在批准後發生變更時，如何通過溶出度試驗確認藥品質量和療效的一致性提出了建議。附錄對溶出度試驗的方法學、儀器和操作條件進行了概述。
二、背景
固體製劑口服給藥後，藥物的吸收取決於藥物從製劑中的溶出或釋放、藥物在生理條件下的溶解以及在胃腸道的滲透。由於藥物的溶出和溶解對吸收具有重要影響，因此，體外溶出度試驗有可能**其體內行為。基於上述考慮，建立普通口服固體製劑（如片劑和膠囊）體外溶出度試驗方法，有下列作用：
1.評價藥品批間質量的一致性；
2.指導新製劑的研發；
3.在藥品發生某些變更後（如處方、生產工藝、生產場所變更和生產工藝放大），確認藥品質量和療效的一致性。
在藥品批准過程中確定溶出度標準時，應考慮到藥物的溶解性、滲透性、溶出行為及藥代動力學特性等因素，以保證藥品批間質量的一致性、變更以及工藝放大前後藥品質量的一致性。
對於新藥申請，應提供關鍵臨床試驗和/或生物利用度試驗用樣品以及其他人體試驗用樣品的體外溶出度資料。對於仿製藥申請，應在溶出曲線研究的基礎上制定溶出度標準。無論是新藥還是仿製藥申請，均應根據可接受的臨床試驗用樣品、生物利用度和/或生物等效性試驗用樣品的溶出度結果，制定溶出度標準。
三、生物藥劑學分類系統
根據藥物的溶解性和滲透性，推薦以下生物藥劑學分類系統（bcs）（amidon 1995）：
1類：高溶解性–高滲透性藥物
2類：低溶解性–高滲透性藥物
3類：高溶解性–低滲透性藥物
4類：低溶解性–低滲透性藥物
上述分類原則可作為制定體外溶出度質量標準的依據，也可用於**能否建立良好的體內-體外相關性（ivivc）。在37±1℃下，測定最高劑量單位的藥物在250ml ph值介於1.0和8.
0之間的溶出介質中的濃度，當藥物的最高劑量除以以上介質中的藥物濃度小於或等於250ml時，可認為是高溶解性藥物。一般情況下，在胃腸道內穩定且吸收程度高於85%或有證據表明其良好滲透性的藥物，可認為是高滲透性藥物。
在禁食狀態下，胃內滯留（排空）t50%時間為1520分鐘。對於高溶解性-高滲透性（1類）及某些情況下的高溶解性-低滲透性（3類）藥物製劑，以0.1mol/l hcl為介質，在適當的溶出度試驗條件下，15 分鐘的溶出度大於85%時，可認為藥物製劑的生物利用度不受溶出行為的限制，即製劑的行為與溶液相似。
在這種情況下，胃排空速度是藥物吸收的限速步驟。如果藥物製劑溶出比胃排空時間慢，建議在多種介質中測定溶出曲線。
對於低溶解性-高滲透性藥物（2類），溶出是藥物吸收的限速步驟，有可能建立較好的體內外相關性。對於此類製劑，建議在多種介質中測定溶出曲線。
對於高溶解性-低滲透性藥物（3類），滲透是藥物吸收的限速步驟，可能不具有好的體內外相關性，吸收程度取決於溶出速率與腸轉運速率之比。
對於低溶解性-低滲透性藥物（4類），製備口服製劑比較困難。
四、溶出度標準的建立
建立體外溶出度標準的目的是保證藥品批間質量的一致性，並提示可能的體內生物利用度問題。對於新藥申請，應根據可接受的臨床試驗樣品、關鍵生物利用度試驗和/或生物等效性試驗用樣品的溶出資料以及藥品研發過程中的經驗，確定溶出度標準。如果穩定性研究批次、關鍵臨床試驗批次及擬上市的樣品生物等效，也可根據穩定性研究用樣品的資料制定溶出度標準。
對於仿製藥申請，應根據可接受的生物等效性試驗用樣品的溶出資料，確定溶出度標準。一般仿製藥的溶出度標準應與參比製劑一致。如果仿製藥的溶出度與參比製劑存在本質差異，但證明體內生物等效後，該仿製藥也可建立不同於參比製劑的溶出度標準。
建立了藥品的溶出度標準後，藥品在有效期內均應符合該標準。
普通口服固體製劑可採用下列兩種溶出度控制方法：
1.單點檢測
可作為常規的質量控制方法，適用於快速溶出的高溶解性藥物製劑。
2. 兩點或多點檢測
（1）可反映製劑的溶出特徵。
（2）作為某些型別藥物製劑的常規質量控制檢驗（如卡馬西平等水溶性差且緩慢溶解的藥物製劑）。
採用兩點或多點溶出度檢測法，能更好地反映製劑的特點，有助於質量控制。
（一）新化合物製劑溶出度標準的建立
考察藥物製劑的溶出度特徵應考慮藥物的ph-溶解度曲線及pka，同時，測定藥物的滲透性或辛醇/水分配係數可能有助於溶出方法的選擇和建立。應採用關鍵臨床試驗和/或生物利用度試驗用樣品的溶出度資料作為制定溶出度標準的依據。如果擬上市樣品與關鍵臨床試驗中所用樣品處方存在顯著差異，應比較兩種處方的溶出曲線並進行生物等效性試驗。
應在適當、溫和的試驗條件下進行溶出度試驗，比如籃法50100 轉/分鐘或槳法5075轉/分鐘，取樣間隔15分鐘，獲得藥品的溶出曲線，並在此基礎上制定溶出度標準。對於快速溶出的藥物製劑，可能需要以10分鐘或更短的間隔期取樣，以繪製獲得完整的溶出曲線。對於高溶解性（bcs 1類和3類）和快速溶出的藥物製劑，大多數情況下，標準中採用單點控制即可，取樣時間點一般為30～60分鐘，溶出限度通常應為不少於70％～85％。
對於溶出較慢或水溶性差的藥物（bcs 2類），根據療效和/或***的特點，可採用兩點檢測法進行藥品的溶出控制，第一點在15分鐘，規定乙個溶出度範圍，第二個取樣點（30、45或60分鐘）時的溶出量應不低於85%。藥品在整個有效期內均應符合制定的溶出度標準。如果製劑的溶出特性在儲存或運輸過程中發生改變，應根據該樣品與關鍵臨床試驗（或生物等效試驗）用樣品的生物等效性結果，決定是否變更溶出度標準。
為了保證放大生產產品以及上市後發生變更的產品持續的批間生物等效性，其溶出曲線應與獲得審批的生物等效批次或關鍵臨床試驗批次的溶出曲線一致。
（二）仿製藥溶出度標準的建立
根據參比製劑是否有公開的溶出度試驗方法，可考慮以下三
種仿製藥溶出度標準建立方法：
1.中國藥典或國家藥品標準收載溶出度試驗方法的品種
建議採用中國藥典或國家藥品標準收載的方法。應取受試和參比製劑各12片（粒），按照15分鐘或更短時間間隔取樣，進行溶出曲線的比較。必要時，應進行不同溶出介質或試驗條件下的溶出度試驗，並根據試驗資料確定最終的溶出度標準。
複方製劑的國家藥品標準未對所有成分進行溶出度測定時，應對所有成分進行溶出研究並確定在標準中是否對所有成分進行溶出度檢查。
2.國家藥品標準未收載溶出度試驗方法但可獲得參考方法的品種
建議採用國外藥典或參比製劑的溶出度測定方法，應取受試和參比製劑各12片（粒），按照15分鐘或更短時間間隔取樣，進行溶出曲線的比較。必要時，應進行不同溶出介質或試驗條件下的溶出度試驗，並根據試驗資料確定最終的溶出度標準。
3.缺乏可參考的溶出度試驗方法的品種
建議在不同溶出度試驗條件下，進行受試製劑和參比製劑溶出曲線的比較研究。試驗條件可包括不同的溶出介質（ph值1.06.
8）、加入或不加表面活性劑、不同的溶出裝置和不同的轉速。應根據生物等效性結果和其他資料制定溶出度標準。
（三）特例-兩點溶出試驗
對於水溶性較差的藥物（如卡馬西平），為保證藥品的體內行為，
建議採用兩個時間點的溶出度試驗或溶出曲線法進行質量控制。
（四）繪圖或效應面法
繪圖法是確定關鍵生產變數（cmv）與體外溶出曲線及體內生物利用度資料效應面之間相關性關係的過程。關鍵生產變數包括可顯著影響製劑體外溶出度的製劑處方組成、工藝、裝置、原材料和方法的改變（skelly 1990, shah 1992）。該方法的目的是制定科學、合理的溶出度標準，保證符合標準的藥品具有生物等效性。
已有幾種試驗設計可用於研究cmv對藥品效能的影響。其中一種方法如下:
1.採用不同的關鍵生產引數製備兩個或更多的樣品製劑，並研究其體外溶出特徵；
2.採用一定受試者（比如n≥12），對具有最快和最慢溶出度特徵的樣品與參比製劑或擬上市樣品進行體內對比試驗；
3.測定這些受試樣品的生物利用度及體內外關係。具有極端溶出度特徵的樣品亦稱為邊緣產品。
如果發現具有極端溶出度特徵的樣品與參比製劑或擬上市樣品具有生物等效性，則將來生產的溶出特徵符合規定的產品可保持生物等效。通過此項研究，可以為溶出度限度的合理設定提供依據。
採用繪圖方法確定的藥品溶出度標準可更好地確保穩定的藥品質量和效能。根據研究的樣品數，繪圖研究可提供體內外相關性資訊和/或體內資料與體外資料間的關係。
（五）體內-體外相關性
對於高溶解性（bcs 1類和3類）藥物，採用常規輔料和生產技術製備的普通口服固體製劑，建立體內外相關性較為困難。對於水溶性差（如bcs 2類）的藥物，有可能建立體內外相關性。
對於一種藥物製劑，如果能夠建立其體內體外相關性，則採用溶出度試驗來**藥物製劑體內行為的質控意義就會顯著提高，通過體外溶出度測定就可區分合格和不合格的產品。溶出度合格的產品應是體內生物等效的產品，而不合格的產品則不具有生物等效性。為建立藥品的體內體外相關性，應該至少得到三批具有不同體內或體外溶出行為的樣品資料。
如果這些樣品的體內行為不同，可以通過調整體外溶出度試驗的條件，使體外的資料能夠反映體內行為的變化，從而建立體外-體內相關性。如果這些批次的體內行為沒有差異，但體外溶出特性有差別，則可能需要通過調整溶出度試驗條件使其體外測定結果相同。大多情況下，體外溶出度試驗比體內試驗具有更高的靈敏性和更強的區分能力。
因此，從質量保證的角度，建議採用較靈敏的體外溶出度試驗方法，這樣可以在藥品的體內行為受到影響之前及時發現藥品質量的變動。
（六）溶出度標準的驗證和確認
一種體外檢驗方法的驗證，可能需要通過體內研究來確認。在此情況下，應選用處方相同但關鍵工藝引數不同的樣品開展研究。製備兩批體外溶出行為不同的樣品（繪圖法），進行體內測試。
如果兩批樣品顯示了不同的體內行為，則可認為該體外溶出度試驗方法得到了驗證。但如果兩批樣品的體內行為沒有
差異，則可認為在繪圖法中得到的溶出度資料作為溶出限度的
合理性得到確認。總之，需要對溶出度標準進行驗證或者確認。
五、溶出曲線的比較
藥品上市後發生較小變更時，採用單點溶出度試驗可能就足以確認其是否未改變藥品的質量和效能。發生較大變更時，則推薦對變更前後產品在相同的溶出條件下進行溶出曲線比較。在整體溶出曲線相似以及每一取樣時間點溶出度相似時，可認為兩者溶出行為相似。
可採用非模型依賴法或模型依賴方法進行溶出曲線的比較。
普通口服固體製劑溶出曲線測定與比較指導原則
附件2指導原則 本指導原則適用於仿製藥質量一致性評價中普通口服固體製劑溶出曲線測定方法的建立和溶出曲線相似性的比較。一 背景 固體製劑口服給藥後，藥物的吸收取決於藥物從製劑中的溶出或釋放 藥物在生理條件下的溶解以及在胃腸道的滲透等，因此，藥物的體內溶出和溶解對吸收具有重要影響。體外溶出試驗常用於指導...
固體製劑廠房驗證方案
目錄一.驗證概述 5 1.驗證物件 5 2.驗證原因 5 3.驗證目的 5 4.驗證要求 5 5.驗證小組成員及分工 5 二.驗證內容 6 1.設計確認 6 1.1設計確認目的 6 1.2設計確認內容 6 1.3設計確認結果 7 2.安裝確認 7 2.1安裝確認目的 7 2.2 安裝確認內容 7 2...
040 口服固體製劑車間班組長工作職責
目的 明確片劑膠囊車間工藝員的職責。適用範圍 片劑膠囊車間工藝員職責。責任 片劑膠囊車間工藝員履行本工作職責 車間主任負責監督本工作的實施。職責 1.按規定編寫 修訂和修改產品工藝規程和崗位操作規程。經批准後組織貫徹執行，並經常檢查和指導各生產崗位正確執行。2.組織各崗位員工進行技術教育工作，教育員...