生產裝置清潔再驗證
方案固體製劑車間
2012
貴州……藥業股份****
驗證方案審批
目錄一.概述
二．驗證目的
三.驗證依據及驗證範圍
四．驗證使用的檔案
五.驗證組織及職責
六．驗證條件
七．驗證時間安排
八．清潔過程監控
九．驗證內容
1. 清潔驗證參照產品的選擇
選擇清潔驗證產品考慮的因素
相關的產品資訊
產品在生產過程中使用裝置和產品與裝置的接觸面積
產品的選擇
2.需監測裝置設施
十. 驗證方法
1.物理外觀檢查
2.化學檢測
2.1活性物質殘留限度標準的確定
2.2取樣方法及藥品殘留物分析方法建立
取樣方法
活性物質殘留分析方法
2.3合格標準
微生物限度
清潔劑殘留限度
活性物質殘留限度
十一.清潔效果的重現性驗證
十二．驗證的實施
十三．驗證結果的評定及結論
十四.再驗證
十五.驗證證書
十六.驗證報告
十七.附件
一．概述
本公司固體製劑車間生產裝置用於生產品種有********，為了防止交叉汙染，須對裝置的清潔進行驗證，確保清潔的完全和徹底。本驗證以五酯片生產後，按各裝置清潔標準操作規程進行清洗，用擦拭法取樣，檢測裝置中主要活性成分的殘留物、裝置表面殘留的細菌數和清潔劑殘留，共做三批產品生產結束後的裝置清潔驗證，驗證其結果在規定的許可範圍之內，不會對下一品種的質量造成影響，從而保證連續穩定、符合要求藥品大生產的實際要求。
二．驗證目的
通過對固體車間生產所用裝置的清潔和取樣，從目測、微生物檢測、活性物質殘留限度檢測、清潔劑殘留限度檢測，驗證各裝置難清潔部位是否能達到預定的清潔標準，從而確定清潔標準操作程式的可行性。
三.驗證依據及驗證範圍
驗證依據為：《藥品生產驗證指南》2003、裝置清潔操作規程、《中國藥典》2023年版一部附錄 v a，本方案適用於固體車間五酯片生產所用裝置的清潔和取樣，所用的裝置如下：
四．驗證使用的檔案：
五.驗證組織及職責
1.驗證委員會
公司設立的驗證委員會，由生產副總擔任主任委員，質量部部長擔任副主任委員，質量控制中心、生產技術部、工程裝置部部門負責人擔任委員。
1.1負責驗證方案的審批。
1.2負責協調驗證工作保證驗證順利進行。
1.3負責驗證資料及結果的審核。
1.4負責驗證報告的審批和發放驗證證書。
1.5確認再驗證的週期。
2.驗證小組
2.1負責編寫驗證方案。
2.2組織實施驗證，填寫驗證記錄，做出驗證評定。
2.3擬訂再驗證週期，完成驗證報告，報驗證領導委員會。
3.工程裝置部
3.1負責裝置的安裝、除錯，並做好相應的記錄；
3.2負責擬定驗證週期；
3.3負責收集預、安裝確認的試驗記錄；
4.質量控制中心
4.1負責對驗證引數要求進行確認；
4.2負責根據檢驗結果出具檢驗報告單；
4.3負責儀器、儀表的校驗；
4.4負責起草裝置操作、清潔和維護保養等方面的標準操作規程；
4.5負責裝置日常的維護保養工作；
4.6負責建立裝置檔案。
5.驗證小組成員及分工
六．驗證條件
1.裝置條件：能正常使用的完好裝置。
2.清潔劑條件：為清潔規程中規定的清潔劑。
3.環境條件：有良好的通風與除濕設施。
4.人員條件：能嚴格按裝置清潔規程進行操作的熟練工人。
七．驗證時間安排
八．清潔過程監控
檢查人日期：
九．驗證內容
1. 清潔驗證參照產品的選擇
1.1選擇清潔驗證產品考慮的因素
選擇清潔驗證產品考慮的因素有：最難清潔、殘留毒性最大，殘留風險最大、是否使用清潔劑。其中最難清洗的產品就是水中溶解度最小的產品，殘留毒性最大的產品就是活性成分顯示其藥理作用的最小量，即每日給藥劑量最小的產品，殘留風險最大的產品就是生產中與其他產品共享裝置面積最大的產品。
另外，如果某產品在清潔中使用了清潔劑，清潔驗證中還要做清潔劑殘留量的檢測。
1.2相關的產品資訊如下表：
產品資訊表（1）
產品資訊表（2）
1.3產品在生產過程中使用裝置和產品與裝置的接觸面積
注：*表示使用裝置
1.4產品的選擇
綜合以上幾種因素的影響，選擇五酯片作為清潔驗證的產品，在生產該產品結束後進行裝置清潔驗證。
2. 需監測裝置設施
十.驗證方法
1.物理外觀檢查
在五酯片每個生產工序生產結束後，按每個裝置清潔標準操作規程進行清潔，目測。
① 裝置內表面光潔、乾淨、無可見汙物、無前批生產遺留物。
② 用乾淨濕潤棉籤擦拭裝置表面，棉籤應無汙跡。
2. 化學檢測
2.1活性物質殘留限度標準的確定
參照由國家食品藥品監督管理局組織編寫的《藥品生產驗證指南 2003》的相關方法和內容，殘留限度標準的設定如下：
①五酯片的油性及粘性較大，水溶性小，是我公司最難清潔的品種，因此生產車間裝置清潔驗證我們選擇五酯片作參照產品。實驗表明五酯片所含7種有效成分（五味子甲素、乙素、丙素、醇甲、醇乙、酯甲、酯乙）對ccl4、乙醇等化學毒物引起的肝損傷及自身免疫性肝損傷有全面保護作用。所以選擇總木脂素為清潔殘留活性成份的檢查專案。
mtdd=每次給藥片數×每片有效成分含量×每日最少給藥次數
五酯片mtdd=3×7.5 mg×3
67.5 mg
②產品在生產過程中使用裝置和產品對裝置的接觸面積
③活性物質殘留限度計算
備註：任何產品不能受到前一產品帶來超過其1/1000的最低日劑量的汙染。
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