2023年11月美國fda發布
2023年6月藥審中心組織翻譯
諾華製藥****翻譯
北核協會審核
藥審中心最終核准
目錄i. 引言 (1)
ii. 資料內容和格式 (1)
a. 封面 (1)
b. 目錄 (1)
c. 介紹性宣告與整體研究計畫 (1)
d. 研究者手冊 (2)
e. 研究方案 (2)
f. 化學、生產和控制資訊 (2)
g. 藥理毒理資訊 (5)
h. 研究藥物既往在人體中使用的經驗 (6)
i. 其他相關說明 (6)
i. 引言
美國fda於2023年11月頒布了《guidance for industry：cont*** and format of investigational new drug applications（ind）for phase 1 studies of drugs，including well-characterized，therapeutic，biotechnology-derived products》，為進一步促進我國新藥研發和審評能力的提高，本指導原則繫在參考fda上述指導原則的基礎上，結合我國《藥品註冊管理辦法》的相關要求，經翻譯轉化，以指導、規範我國新藥i期臨床試驗申報資料的內容及格式要求。
本指導原則闡述了將研究藥物（包括已進行結構確證的**性生物工程類產品）申請用於人體研究時，所需要提供的資料內容和格式要求1。按照《藥品註冊管理辦法》，屬註冊分類1和2的藥品，應當進行臨床試驗。在滿足我國現行法規對申報臨床試驗資料要求的基礎上，按照藥物研究階段的不同，將申報資料的要求加以分類，將有助於加速新藥批准進入臨床試驗的時間。
對於擬進行i期臨床試驗的註冊申請，所提交的申報資料應能夠滿足安全性評價的需要，其中最重要的兩部分內容包括：1）毒理學研究彙總報告，基於已完成的動物研究結果，為人體研究提供初步的支援依據；2）適合於i期臨床試驗研究用樣品的製備資料。
因為已進行結構確證的**性生物工程類產品與其它生物製劑之間存在生產和毒理學方面的差異，因此本指導原則僅適用於藥物及已進行結構確證的**性生物工程類產品。
ii. 資料內容和格式
a. 封面
b. 目錄
c. 介紹性宣告與整體研究計畫
本小節的內容應簡明扼要，需針對研究藥物的開發前景提供研發計畫，從而
1在整篇指導原則中，「藥物」一詞的含義還包括了已進行結構確證的**性生物工程類產品。
能夠幫助國家食品藥品監督管理局預知申請人的需要。通常，申請人進行第一項人體研究的目的只是試圖早期確定藥物的藥代動力學和可能的藥效學特徵，然後根據上述研究結果再制定詳細的研發計畫。據此，申請人在本小節中應進行簡要說明，而不需要制定和撰寫詳細的研發計畫，因為隨著產品的進一步開發，研發計畫將很有可能進行大幅度的更改。
d. 研究者手冊
在人用藥品註冊技術要求國際協調會（ich）的支援下，已制定了乙份關於研究者手冊的一般性指導原則，申請人可參考該檔案以獲得關於研究者手冊中的更多建議。
e. 研究方案
按照《藥品註冊管理辦法》，申請人需遞交乙份關於擬進行各個臨床試驗的研究方案。但i期臨床研究方案可以不如ii期或iii期臨床研究方案那麼詳細，以使其具有更多的靈活性。主要考慮這些方案為早期獲得認識過程的一部分，其應當能夠按照所獲得的資訊不斷進行修正，該研發階段的主要關注問題應是如何安全地開展i期臨床試驗。
i期臨床研究方案中的主要內容應提供研究大綱，內容包括：估算入選受試者數量；介紹安全性排除標準；介紹用藥方案，包括給藥週期、劑量或確定劑量的方法。另外，上述方案應詳細說明對受試者安全至關重要的研究因素，如：
1）必要的生命體徵和血液生化監測；2）中止研究的毒性判定原則或劑量調整原則。另外，如果i期臨床試驗設計的修正對關鍵安全性評估結果沒有影響，則修正可以僅以年度報告的形式提交給國家食品藥品監督管理局。
f. 化學、生產和控制資訊
對研究藥物的生產和控制資訊可以採取分期要求。雖然在藥品研究的每個階段，均應提交足夠的資料以確保對研究藥物的結構鑑定、質量、純度和規格等進行充分的評價，但需要提交的資料可因研究階段、擬進行的研究週期、劑型，以及其它途徑得到的資訊量等的不同而存在差異。例如，雖然在申報臨床產品的穩定性試驗資料中，要求新原料藥和製劑的理化引數在擬進行的臨床研究期間應符合要求，但是如果擬進行的臨床試驗週期很短，那麼也可相應提供極為有限的穩定性支援性資料。
由於新原料藥和製劑的製備方法（甚至劑型本身）很可能隨研究進展而發生
2更改，因此，對於申請i期臨床試驗的cmc資料中，通常應著重於提供能夠對計畫研究的受試者進行安全性評價的資訊。根據cmc部分，如果對安全性問題產生擔憂或資料不足以進行安全性評價時，最好延緩臨床試驗。
產生擔憂的可能原因包括：1）由未知或不純組分製備的產品；2）產品化學結構具有已知毒性或極有可能具有毒性；3）在計畫實施的整個試驗專案期間，產品不能保持化學穩定性；4）產品的雜質特徵顯示具有潛在毒性或未充分確定雜質特徵及評估其潛在的毒性；5）主細胞庫或工作細胞庫未經過充分鑑定；等等。
另外，由於臨床前研究結果將有助於確保人體試驗的安全性，因此，申請人應進行動物毒理研究結果與人體試驗的相關性分析，從而為後續的人體試驗提供安全性方面的支援。
為了能對用於i期臨床試驗研究藥物的製備方法進行有效的評價，以下以數字編排段落中討論的資訊應是充分的。在申請ii期或iii期臨床試驗時，通常還應提交其它資訊，以便對大規模生產時的製備工藝進行評價，該部分內容應作為申報ii期或iii期臨床試驗、或作為上市申請資料中生產工藝的一部分內容。
1. 化學和生產介紹
申請人首先應宣告原料藥或製劑的化學性質或生產過程是否顯示出任何潛
在的人體風險訊號。如果出現上述訊號，那麼應對這些潛在的風險訊號進行討論，並闡述為監測該風險所計畫採取的步驟，或對這個（些）訊號不予以考慮的原因進行分析。
另外，申請人應介紹擬進行臨床試驗用製劑與動物毒理試驗用製劑，在化學和生產方面的任何差異，其將作為申請人對研究藥物繼續進行人體臨床試驗安全性結論的基礎。如存在差異，則需討論這些差異可能對製劑安全性方面造成的影響程度。如兩種製劑之間無差異，也應進行說明。
2. 原料藥
a.原料藥的物理、化學、生物學特徵：
申請人應提交簡要介紹原料藥的資料和用於支援其設定化學結構的某些確
證資料。需要明確的是，在藥物早期開發階段，對其結構資訊的了解程度可能是有限的。
b.原料藥生產廠商名稱與位址：
申請人應提交臨床試驗用原料藥生產廠商的完整位址（包括街道名稱）。c.原料藥的製備方法：
申請人應提交原料藥製備工藝資料，包括使用試劑、溶劑和催化劑的列表。通常建議採用詳細的工藝流程圖形式進行介紹。在評估生物工程類藥物或人/動物**提取的藥物安全性時，可能會需要提供更多的資訊。
d.原料藥的鑑別、規格、質量和純度的可接受限度及分析方法：
申請人應介紹所用的檢測方法，提供基於分析資料的臨床試驗樣品的預計可接受限度（如以ir光譜法證明鑑別結果，以hplc色譜法支援純度水平和雜質概況），以及樣品檢驗報告書。應基於原料藥**和型別（如動物**、植物提取物、放射性藥物、其他生物工程類產品）建立特定的方法。通常，在藥物開發初期，不需要提交全面完整的驗證資料和質量標準，但是，對於某些已進行結構確證的**性生物工程類產品，在某些狀況下可能需要提交初步質量標準和額外的驗證資料，以確保i期臨床試驗的安全性。
e.支援毒理研究期間和擬進行臨床研究期間原料藥穩定性的資訊：
申請人應提交簡單描述穩定性研究和用於監測原料藥穩定性的檢測方法資料，可用列表形式提交代表性樣品的初步資料，不需要提供詳細的穩定性試驗資料或穩定性試驗方案。
3. 製劑
a.所有組分列表，可包括非活性成分的合理替代物，其包括兩種組分（預計會
出現在製劑中的組分，可能不會出現在製劑中但會應用在生產工藝中的組分）：
申請人應提交上述資訊列表，應引證非活性成分的質控標準，對於新型輔料，可能需要提供其它生產資訊。
b.適用時，需提交新藥製劑的成分用量，包括研究期間可**到的任何合理變
化：申請人應提交乙份對新藥製劑組分的綜述報告。大多數情況下，不需要提交組分範圍資訊。
c.製劑生產廠商名稱與位址：
申請人應提交臨床試驗用藥物製劑生產廠商的完整位址（包括街道名稱）。
d.適用時，對製劑產品的製備方法和包裝步驟進行簡要介紹：
採用圖表和書面形式介紹生產工藝資訊，包括對無菌產品的滅菌工藝。建議以工藝流程圖形式對該資訊進行常規有效的介紹。
e.藥物製劑的鑑別、規格、質量和純度的可接受限度及分析方法：
申請人應介紹預計的可接受限度和檢測方法，應根據不同的劑型選擇不同的測試方法。例如，對於無菌製劑，應提交無菌和無致熱原的檢查方法。提供乙份臨床批次樣品檢驗報告書。
在藥品開發初期，不需要提交全面完整的驗證資料和質量標準，但是，對於某些已進行結構確證的**性生物工程類產品，應提供適當的生物活性評估結果和初步的質量標準。
f.支援毒理研究期間和擬進行臨床研究期間製劑穩定性的資訊：
申請人應簡介穩定性研究及製劑穩定性研究（包裝在擬定的容器/包裝系統中藥品）中的檢測方法和貯藏條件。可用列表形式提交代表性樣品的初步資料，不需要提交詳細的穩定性試驗資料或穩定性試驗方案。
4. 對於擬進行臨床試驗中使用的所有安慰劑組分、生產和控制進行簡要介紹
申請人應提交**、列表和簡單書面資訊。
5. 向每位研究者提供所有標籤和標籤說明書
申請人應向臨床試驗研究者提交乙份標籤（說明書）樣本，研究中的標籤內容必須帶有「注意」事項宣告，該宣告內容為：「注意：本品僅限研究使用」。
6. 環境保護的宣告
申請人應提交乙份宣告，說明藥品的製備符合國家對環境保護的要求。
g. 藥理毒理資訊
1. 藥理學和藥代動力學
a. 藥物在動物體內的藥理作用和作用機制等非臨床有效性資訊；
b. 藥物吸收、分布、代謝和排洩的非臨床藥代動力學資訊。
2. 毒理學
現有法規要求提供完整詳細的毒理學研究彙總報告，以充分支援用於擬定人體研究安全性評價的需要，通常應包括以下資訊：
a. 介紹試驗設計和試驗進行中所有違背設計的情況。另還應包括試驗實施日期，
研究方案的參考文獻和方案修正情況等。
b. 根據毒理學和毒代動力學試驗結果，如果某些毒性提示對人體有潛在安全性擔憂，應特別指出；如果對某一特殊器官系統的作用還未給予評估，應給予闡述說明；如果認為已有毒理學資訊未顯示人體潛在風險，應說明理由。
此部分可採用「系統評價」的格式，如對中樞神經系統、心血管、肺、胃腸道、腎、肝、生殖泌尿、造血/免疫系統和**等。
c. 所有參與研究評價的研究人員應註明資質，並在研究報告上簽字。
d. 提供研究地點和研究記錄的儲存位址。
e. 執行《藥物非臨床研究質量管理規範》情況宣告。
f. 其他需要說明的情況。
一般情況下，申請人應提供詳細的各項研究報告，可根據需要採用資料列表形式，資料應詳細、客觀和便於描述。
此外，對於某些需要進行的特殊研究，應根據藥物的特點和臨床研究分期，具體問題具體分析。
建議申請人結合種屬特異性、免疫原性或其它因素，對藥物的動物毒理學資訊與人體相關性進行分析評價。
h. 研究藥物既往在人體使用的經驗
按照現有法規的要求，僅對既往在人體中有使用經驗的研究藥物需提供本資訊。如果之前未有人體使用經驗，那麼應在遞交資料中予以說明。如果之前曾有人體使用經驗，那麼應在彙總總結報告中對此用藥經驗予以報告。
i. 其他相關說明
創新藥物臨床試驗常見問題分析
發布日期 欄目標題正文 國內創新藥物申報量逐年增多，作為臨床專業審評員，筆者有機會接觸到前沿的臨床試驗資料。一年來，外科領域的創新藥物有18項申報，其中有12項部分或全部由臨床因素影響了註冊進度或不能成功註冊。筆者就臨床方面的影響因素進行了整理，認為有兩個方面的問題較為突出。一為忽視研發藥物立題的考...
期臨床試驗病例報告表樣板
x x 臨床研究病例報告表 x日用藥 受試者姓名縮寫 藥物編號 試驗中心編號 試驗開始日期年月日 填表說明 1 請用簽字筆填寫，字跡應清晰，易於辨認。2 受試者姓名按漢語拼音首字母縮寫靠左對齊填寫。3 在所有選擇專案中，請在相應的方框中劃 疼痛強度 pi 和疼痛緩解度等數字表示專案請在選擇的相應數字...
臨床試驗總結報告的體例格式和內容要求
1 題目封面 封面題頁應包括如下內容 試驗題目 試驗藥物 研究產品的名稱 試驗用藥品的適應症 如不能在題目中表明 則簡要描述 以1 2句話 設計 平行 交叉 雙盲 隨機 比較 安慰劑 活性成分 劑量 反應 間隔，劑量和病例數。申辦者姓名 原始規劃與計畫的確認 編碼或數目，確認日期 試驗預期進度與程序...