安徽捷眾生物化學****
驗證方案
檔案編號： qy.ts.01.001–00
批准日期： 年月日實施日期： 年月
安徽捷眾生物化學****
0．9%氯化鈉注射液穩定性試驗
驗證方案
目錄1. 概述
2. 驗證的目的及原則
2.1驗證的目的
2.2驗證的原則
3. 驗證準備
3.1驗證涉及部門
3.2驗證人員及職責
3.3驗證試驗前準備
4. 驗證的儀器裝置
5. 穩定性試驗的基本要求
5.1取樣
5.2基本要求
6. 驗證的專案
6.1影響因素試驗
6.1.1高溫試驗
6.1.2高濕度試驗
6.1.3強光照射試驗
6.2加速試驗
6.3長期試驗
7. 驗證結果與總體評估
7.1驗證結果
7.2驗證總體評估
1. 概述
1.1藥品的穩定性是指原料藥及其製劑保持其物理、化學、生物學和微生物學性質的能力。
1.2穩定性研究是藥品質量控制研究的內容之一，與藥品質量研究和質量標準的建立緊密相關，其具有階段性特點，貫穿原料藥（api）製劑產品及中間產物的藥品研究與開發的全過程，一般是與藥品的臨床研究，在藥品臨床研究期間和和上市後還應繼續進行穩定性監測和研究。
2.驗證的目的及原則
2.1驗證的目的
2.1.1穩定性試驗的目的是考察原料藥，中間產品或製劑的性質在溫度、濕度、光線等條件下隨時間變化的規律，為藥品的生產包裝、貯存、運輸條件和有效期的確定提供科學依據，以保證臨床用藥的安全。
2.1.2並通過持續穩定性考察可以檢測在有效期內藥品的質量，並確定藥品可以或預期可以在標示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求。
2.2驗證的原則
2.2.1上市前研發階段應進行全面的穩定性試驗，以得到註冊所有資料。在資料用於證明環境因素對產品特性的影響，已確定包裝貯存條件、複驗週期（api而言）和有效期。
2.2.2已上市階段，產品上市後，應進行適當的持續穩定性考察。
監測已上市的藥品的穩定性以發現市售包裝藥品與生產相關的任何穩定性問題（如雜質含量或溶出度特性的變化），也用於考察產品上市後包裝、質控、使用條件等諸多方面重大的變更對產品穩定性的影響。
3 驗證準備
3.1 驗證涉及部門：生產部、工程部、質量部
3.2驗證人員及職責
驗證人員及職責一覽表
3.3 驗證試驗前準備
3.3.1 供試品名稱： 0.9%氯化鈉注射液
批號：1108001 1108002 1108003
規格：250ml：2.25g
3.3.2 試藥試劑：
硫代乙醯胺試液 2%糊精溶液 2.5%硼砂溶液螢光黃指示液硝酸銀滴定液（0.1mol/l） 鱟試劑細菌內毒素硫乙醇酸鹽流體培養基營養肉湯培養基 75%酒精金黃色葡萄球菌〔cmmcc(b)26003〕等
3.3.3 儀器： 集菌器無菌培養皿無菌移液管燒杯玻璃棒洗耳球錐形瓶容量瓶滴定管鐵架臺試管等
3.3.4 標準緩衝液：醋酸鹽緩衝液（ph=3.5） 苯二甲酸鹽標準緩衝液、磷酸鹽標準緩衝液等
4 驗證的儀器裝置
儀器裝置一覽表
4.1 貯存樣品應有足夠的貯存空間，用於穩定性試驗樣品貯存的裝置應按要求進行確認、校正、及其維護，保證處於穩定狀態。溫度、濕度的布點測定應建議與裝置確認，再確認同步進行。
4.2 樣品的貯存裝置（例如恆溫恆濕箱）必須進行監控（計算機系統自動監控，或者手記錄等），維持溫度和濕度水平位於規定的範圍內。此監控檢查必須正確記錄，計算機系統自動監控應實行訪問控制，相關人員必須接受適當培訓。
裝置應有報警系統提示，如果發生控制系統故障失控，必須與緊急計畫中規定後續行動，並對異常情況有及時的記錄和調查。
4.3 例如，一旦裝置發生故障或停電，此裝置應緊急通知相應人員或**商進行處理，並同時記錄故障現象及緊急處理行動，裝置貼「不得使用」警告標示。同時，貯存的樣品應考慮按一下方式處理：
4.3.1 啟動備用裝置
4.3.2 啟動其他應急措施
4.3.2.1 委託有資質的第三方負責樣品的貯存，委託應嚴格按照法規和委託合同執行。
4.3.2.2 降低貯存條件
4.3.2.
2.1 40℃／75%rh條件下樣品可以逐步地轉移至30℃／75%rh,30℃／65%rh,30℃／自然環境濕度，25℃／60%rh，25℃／自然環境濕度等條件。
4.3.2.2.2 30℃／65%rh條件下樣品可以逐步地轉移至30℃／自然環境濕度,25℃／60%rh，25℃／自然環境濕度等條件。
4.3.2.2.3 25℃／60%rh條件下樣品可以逐步地轉移至25℃／自然環境濕度。
4.3.2.2.4 30℃／75%rh條件下樣品可以逐步地轉移至30℃／65%rh，30℃／自然環境濕度，25℃／60%rh，25℃／自然環境濕度。
4.3.2.2.5 相應的貯存時限可相應延長，並要有記錄
4.3.2.2.6 所有的樣品轉移均應及時記錄與樣品貯存台賬
5 穩定性試驗的基本要求
5.1取樣
5.1.1樣品必須按照穩定性試驗計畫從恆溫恆濕箱和其他貯存條件下按標準操作規程要求取出，一般可以在乙個允許的時間偏差內進行。
例如對與實驗點間隔至少為一年，則偏差為乙個月是可以接受的。對於短期試驗點，允許的時間偏差應適當減少，並應於相應的標準操作規程中予與規定。例如，在長期穩定性試驗的第三個月的試驗點，早於或晚於2周的預設時間是可以接受的。
5.1.2對於影響因素等強度試驗和加速實驗條件，樣品一般不推薦早於計畫取樣時間取出。
5.1.3對於有效期月試點的取樣必須按時取出並進行檢驗。
若在節假日則推遲1～3天取樣，或加班取樣，並對樣品按標準操作規程規定貯存樣品，或對其檢驗。若長期放假則必須按規定時間點取樣檢測。
5.1.4任何附加於計畫外的實驗間隔點取樣，必須經由責任受權人簽字批准，並登記在冊必須有足夠的樣品用於餘下的穩定性研究。
5.1.5從恆溫恆濕箱或異於室溫環境取出的穩定性實驗樣品，應存放於適宜的貯存條件等待檢驗，並有明顯標示。
5.1.6樣品取出後，應做標記，，並記錄與相應的記錄中，進行檢驗。
5.2穩定性試驗包括影響因素試驗，加速試驗與長期試驗。影響因素用一批氯化鈉注射液進行。加速試驗與長期試驗要求用三批氯化鈉注射液供試品進行。
5.3氯化鈉注射液供試品應是一定規模生產的，供試品的量相當於製劑穩定性試驗所要求的批量，氯化鈉注射液合成工藝路線、方法、步驟應與大生產一致。藥物製劑供試品應是放大試驗的產品，其處方與工藝應與大生產一致。
5.4氯化鈉注射液供試品的質量標準應與臨床前研究及臨床試驗和規模生產所使用的供試品質量標準一致。
5.5研究藥物穩定性，要採用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關物質（含降解產物及其他變化所生成的產物）的檢查方法，並對方法進行驗證，以保證藥物穩定性結果的可靠性。在穩定性試驗中，應重視降解產物的檢查。
5.6加速試驗與長期試驗所用氯化鈉注射液供試品的包裝應與上市產品一致。
5.7由於放大試驗比規模生產的數量要小，故申報者承諾在獲得批准後，從放大試驗轉入大規模，轉入大規模生產時，對最初通過生產驗證的三批大規模生產的產品任需進行加速試驗與長期穩定性試驗
6 驗證的專案
6.1影響因素試驗
6.1.1影響因素試驗此試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進行，其目的是為了**藥物的固有穩定性，了解影響其穩定性的因素及可能的降解途徑與降解產物，為製劑生產工藝包裝貯存條件和建立降解產物分析方法提供科學依據。
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