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化藥藥物評價》化藥質量控制
化藥補充申請研究中需要關注的幾個問題張震楊建紅化藥藥學二部
正文內容補充申請是對已上市產品所進行的改變、增加或者取消原批准
事項或者內容的註冊申請。補充申請的研究質量，關係到審評工作的效率，也關係已上市藥品的可獲得性。為不斷提高補充申請的研究質量、進而提公升審評效率，現將補充申請研究中需要關注的幾個問題進行了歸納，請申請人研究中給予關注。
一、立題合理性
我國已上市的藥品文號約有18萬個，其中化藥約12萬個，這些品種都存在變更申請的可能性。而這些品種批准時間跨度較大，上市前安全性有效性研究基礎也存在一定的差異。有的藥品臨床使用中已發現安全性問題，有的早期批准上市的藥品已被後期上市的療效更確切、安全性更好的新藥所取代。
另外，由於歷史的原因，有的品種還存在劑型、規格合理性方面的問題。因此，申請人在開展補充申請的研究時，首先應從化合物的安全性有效性、劑型合理性、規格合理性等方面考慮擬變更品種的立題合理性。
對於存在明確安全性問題品種的相關變更申請，如多組分生化藥注射劑、中西藥複方注射劑等，技術審評將不予認可，申請人不宜再進行相關的變更研究，同時還應關注原批准品種繼續生產的安全性風險。對於注射劑劑型選擇不合理的相關變更、增加不合理規格等補充申請，技術審評也將不予認可。二、變更風險分析在進行變更研究時，建議申請人參照已上市變更指導原則的相關要求，針對具體的變更事項，分析變更風險，即變更可能對藥品質量、穩定性、安全有效性產生的影響。
在分析的基礎上，確定研究的思路與研究驗證的內容，通過研究驗證結果評估變更對產品質量的影響。
例如，對於原料藥縮短生產工藝的補充申請，工藝變更後工藝路線過短，工藝過程對起始原料中的雜質清除能力有限，外購起始原料的質量對終產品質量的影響較大，不利於終產品的質量控制，因此需嚴格控制起始原料的**和質量，並應根據相關法規與指導原則的要求對起始原料**商進行嚴格的**商審計，。另外，需結合起始原料的生產工藝對可能產生的工藝雜質、降解雜質等進行全面分析，並對各雜質的種類與含量是否會影響後續反應及終產品質量進行分析研究。再如，對於變更為直接購買混粉製備製劑的補充申請，在混粉
符合相關要求並具有合法**的基礎上，應重點研究混合粉的質量控制，特別是混合均勻性情況，應考察在運輸與放置過程中混粉是否會出現分層、析晶、吸濕等質量問題，並進行延伸審計、驗證研究加以明確。
三、研究與驗證的技術要求在進行變更研究時，應針對變更事項、參照指導原則的相關要求，進行相關的研究和驗證工作。隨著科學技術的不斷進步，相應的技術要求也在不斷提高，研究中應關注：1、質量對比研究所依據的質量標準確定質量對比研究所依據的質量標準時，首先應該查詢產品質量標準的更新情況，對中國藥典2010版、現行版的歐洲藥典（ep）、英國藥典（bp）和美國藥典（usp）收載情況等進行全面調研和對比分析，選擇較嚴格的標準作為對比研究的依據，同時應對有關物質、含量測定等進行分析方法的驗證。
雜質對比研究建議參照雜質指導原則的相關要求進行研究。
質量對比研究不應僅依據批准時的註冊標準進行，這樣的對比研究可能難以全面反映產品的質量可控性情況。2、質量對比研究的參比品對於仿製藥的變更申請，建議選擇原研產品作為對比研究的參比品，而不建議選擇變更前樣品作為參比品，以確證變更後藥品關鍵質量屬性與原研產品保持一致。如果註冊上市時與原研產品進行了對比研究，則可與變更前進行對比。
同樣，對於處方工藝發生較大變更的口服固體製劑的be研究，也要選擇原研產品作為參比品。3、工藝驗證
對於變更生產工藝的品種，應研究確定關鍵步驟與關鍵工藝引數範圍，並結合具體的變更情況進行相關的工藝驗證。對於分屬ii類變更和iii類變更的工藝變更情況，如果涉及到生產工藝的區域性變更（如注射製劑滅菌工藝變更），可重點對變更內容進行研究和驗證；如果涉及到生產工藝的整體變更，應對完整的生產工藝進行研究和驗證。具體技術要求可參照《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》、《化學藥品注射劑基本技術要求（試行）》（國食藥監注[2008]7號）等技術指導原則和技術要求。
四、不批准品種的重新申報
對於經審評不予批准的補充申請，建議申請人首先對審批意見通知件中的不批准理由及備註欄的提示內容進行認真分析。對於立題合理性方面存在問題的品種，建議申報單位不要再對此類品種重新研究與申報，應將研發的人力物力投入的其他有開發前景品種上。
對於不存在立題問題，而因技術原因不予批准的補充申請，審評意見通知件中除不批准理由外，在批件備註欄會提示重新申報時需要完善的研究內容，建議申報單位綜合不批准理由和備註欄的提示內容，進一步研究完善後重新申報。我們不建議申請人以複審的方式對研究中存在的問題進行補充，因為根據藥品註冊管理辦法的相關要求，複審的內容應為原申請事項及原申報資料，不能提交新資料。
為進一步提公升補充申請研究質量、提高審評質量和效率，我們對主要變更型別的常見問題進行了梳理並提出相應的建議，將陸續以電子刊物方式發表，敬請申請人關注。
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