審評三部藥學組
審評三部藥學組
伴隨著手性拆分技術以及不對稱合成技術的日益成熟，手性藥物的研究已成為新藥研究的一大熱點。2023年1月美國fda發布有關手性藥物的指導原則。據不完全統計，2023年美國fda批准上市的37個新藥中，18個為手性藥物，其中16個為單一的對映體。
目前世界上正在開發1200種新藥中，有820種為手性藥物，其中612種以單一的對映體進行開發。而在實際使用中，手性藥物所佔的比重也越來越大。如2023年手性藥物在全世界的銷售額達到1150億美元，比2023年的998億美元增加了15.
2%，約佔當年藥品總收入（3600億美元）的三分之一。 具體到國內的新藥研究領域，對單一的立體異構體藥物的研究也越來越重視，申報品種逐漸增加。由於手性藥物的立體化學特徵，以及體內酶、受體等生物大分子的立體特異性，對這類藥物的研究及審評都有其特殊之處。
為更好地審評此類藥物，我專業組先期進行了一些文獻調研工作：除美國fda外，歐盟（具體要求同ich）、加拿大及ich都對手性藥物的研發提出了一些具體要求。藥審中心根據以往審評工作結合與國內有關專家的專題討論，對此問題也提出了初步的審評要點。
現將各方的情況簡要概括如下：
一、 ich對手性藥物的要求
ich的指導原則對合成工藝、結構確證及穩定性研究均無明確要求，對質量標準的要求為：
原料藥：立體專屬性的鑑別試驗；規定另一異構體的限度；含測方法最好選用手性分析方法，如為非手性方法，則需同時採用其他對另一異構體的控制手段。
製劑：應有立體專屬性的鑑別試驗。如果另一異構體不是降解產物，則不要求檢測其含量，但鼓勵採用立體專屬性方法從嚴控制。
二、 fda對手性藥物的要求
對合成工藝、結構確證及質量標準均無明確要求，總體政策是應以立體化學的觀點，採用合適的生產及控制手段來保證藥物的鑑別、含量、質量及純度。但對穩定性研究提出了要求：原料藥及製劑的穩定性研究應使用能評價其立體構型完整性的方法。
一旦證明該立體構型不會發生變化，則不再需要立體選擇性的方法。
三、 加拿大對手性藥物的要求
合成工藝：對於使用的手性原料、手性試劑及引入手性中心後的重要中間體，需採用具有立體選擇性的方法進行鑑別試驗及純度檢查。
結構確證：確證其絕對構型。比旋度是必須的檢測專案之一，已知的起始原料的構型和化學合成方法的立體選擇性也可作為依據。
質量標準：選用具有立體選擇性的方法進行鑑別和純度檢查，同時需提供符合純度要求的對映異構體的對照品。規定另一異構體的含量限度。
在製劑的質量標準中，如果另一異構體不是降解產物，則無需檢測其含量。
穩定性研究：應在酸、鹼等苛刻條件及長期留樣中考察原料藥的消旋化傾向。
製劑的消旋化傾向也應考察。
四、 藥審中心以往對此問題的考慮要點
(一) 合成工藝方面
1．加強原料的光學純度控制，提供詳細檢測方法及圖譜。
2．加強關鍵中間體的光學純度控制，提供詳細檢測方法及圖譜。
3．加強手性藥物合成方法學要求。注意反應條件的選擇要有依據，注意合成工藝中關鍵中間體的分離與純化方法的選擇應有依據，注意提供相伴的副產物或對應的異構體的結構資料與比例，以支援對關鍵中間體的判定。
4．使用具有光學活性的原料製備手性藥物，應注意合成工藝中消旋化的可能性。
5．分子中如存在多個手性中心，最終產品中可能存在的光學異構體雜質數目多，質控難度大，對最終產品光學純度控制可採用加強合成過程中工藝條件的控制，對各手性中間體及原料的光學純度嚴格控制來實現。
（二） 結構確證方面
手性藥物分子中的絕對構型是r還是s均應確證清楚，必要時應提供單晶x-線衍射實驗資料。
（三） 質量研究及標準制訂
一類光學異構體藥物：
1．提供各光學異構體的藥效及毒性試驗資料，以便在質量標準中嚴格控制有毒性的異構體。
2．天然提取的手性藥物人工合成時，對天然產物中不存在的但合成中可能生成的光學異構體，也應按1的要求進行研究。
3．原料藥及製劑質量標準中應有專屬性的對映體鑑別項；檢查項中應包括對映體純度檢查或異構體雜質檢查。
仿製光學異構體藥物：
1．對各光學異構體（包括對映異構體及各非對映異構體）盡可能進行詳細的分析研究，提供詳細方法學研究資料，說明雜質歸屬，提供雜質含量檢測資料，為質量標準的制訂提供依據。
（1） 對映體分析常用手性高效液相色譜法，也可採用毛細管電泳法，對色譜條件如柱溫、柱效等應嚴格控制，以保證有效分離及良好的重現性。
（2） 對於含有多個手性中心的化合物，其非對映異構體可通過普通色譜方法進行定性或定量測定，並作為一般雜質處理，以簡化研究工作。
（3）用測比旋度的方法測定手性藥物的純度僅能作為參考，尤其是在藥物本身比旋度數值小以及有多個手性因素存在的情況下，用比旋度控制藥物光學純度是有很大誤差的。因此，應採用手性色譜方法（手性柱及毛細管電泳等）進行測定，或採用該化合物的手性衍生物的方法進行測定，並提供相應的消旋化合物的檢測圖譜作為對照。
2． 質量標準
原料藥及製劑質量標準中應有對映體專屬鑑別，檢查項應包括對映體純度檢查或異構體雜質檢查。
（1）如含量測定採用對映體化合物非專屬性方法，應在「有關物質項」中增加對映異構體檢查，建議採用雜質自身對照法控制。
（2）比旋度用於控制手性藥物的光學純度應注意其範圍不能太寬。
（3）手性藥物除化學純度應符合要求外，其對映體純度應以e.e%值表示（對映體過量%）。質量標準中光學異構體雜質限量建議規定如下：
●手性藥物的對映體無反作用或僅有輕微毒性時，對映體過量≥98%（即光學異構體雜質限度≤1.0%）。
●手性藥物的對映體無活性，但***也較輕微時，對映體過量≥99%（即光學異構體雜質限度≤0.5%）。
●手性藥物對映體有嚴重***時，應嚴格控制對映體純度，對映體過量≥99.5%（即光學異構體雜質限度≤0.25%）。
在此基礎上，我專業組通過充分的討論，認為：手性藥物因其特殊性，使其需在遵循一般藥物研發的規律和審評要求外，還應注意以下方面的問題：
一、 製備工藝
1． 詳細說明合成路線的文獻和/或理論依據，包括反應條件的選擇及關鍵中間體的分離與純化方法的選擇，並注意合成工藝中消旋化的可能性。
2． 為了更好地控制終產品的光學純度，需採用具有立體選擇性的方法控制手性原料、手性試劑及引入手性中心後的重要中間體的光學純度，並提供詳細檢測方法及圖譜。
3． 對於含兩個以上手性中心的藥物，因最終產品中可能存在的光學異構體雜質數目多，質控難度大，單靠質量標準已難以控制終產品的光學純度。此時應尤其注意對製備工藝的全程質量控制，可通過加強合成過程中工藝條件的控制，以及對各手性原料及中間體的光學純度嚴格控制來全面控制終產品的純度。
二、 結構確證
1． 總體要求：應注意確證產品的絕對構型。
2． 所採用的方法應根據手性中心的多少、文獻依據是否充足、對照品的有無等具體情況來決定。可綜合採用比旋度測定、手性hplc或gc法、化學相關法、圓二色譜等方法。必要時可採用單晶x－射線衍射進行確證。
三、 質量研究
1． 單用比旋度控制手性藥物的純度不夠完善，尤其是在藥物本身比旋度數值小以及有多個手性中心存在的情況下，用比旋度控制藥物光學純度是有很大誤差的。因此，還應採用手
性色譜法（手性hplc及毛細管電泳等）或手性衍生法進行控制，所用方法應提供詳細方法學研究資料，尤其注意分離度是否符合要求（建議提供相應的消旋化合物的檢測圖譜作為
佐證）。
2． 對於含有多個手性中心的化合物，由於其非對映異構體可通過普通色譜方法進行定性或定量測定，故作為一般雜質處理，以簡化研究工作。
四、 質量標準
由於藥品的特殊性，我國在有關藥品管理的法律、法規中，對藥品質量標準的管理非常重視。標準是企業生產、質控及藥品監督管理部門進行監督檢查的法定依據。因此，手性藥物的質量標準應能充分體現其立體化學特徵。
（一） 原料藥
1． 應制訂合理的比旋度範圍。
2． 如含量測定採用非立體專屬性方法，應在「有關物質項」中增加對映異構體檢查，具體限度應根據臨床前研究（包括藥學、藥理毒理）及臨床研究用樣品的實測情況確定。
（二） 製劑
如穩定性研究證明本品在製備及放置過程中無外消旋化發生，則可不控制對映異構體的含量，但應有立體專屬性鑑別項。
五、 穩定性研究
（一） 原料藥
採用質量標準中的方法考察考察其有無消旋化傾向。
（二） 製劑
應採用立體專屬性分析方法考察本品有無消旋化傾向。
以上是我專業組對手性藥物研究的一些初淺的看法（不代表藥品審評中心的最終觀點），限於自身的水平，其中不完善或謬誤之處在所難免，真誠地希望從事手性藥物研究的專家、同仁們多提寶貴意見，共同提高我國的藥物研發與審評的水平，為國人提供更多更好的藥物。
如有意見或建議，請與以下同志聯絡：
黃曉龍（tel:68585566-513,
張寧：（tel:68585566-512,
審評三部藥學組
二00二年六月三日
類別:審評三部
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