2023年修訂版
（徵求意見稿）
一、前言
本指導原則旨在指導註冊申請人/製造商對動物源性醫療器械的註冊申報資料進行準備。某些醫療器械可能含有動物**的材料，這些材料是多種多樣的，可以構成該器械的主要部件（例如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等）、塗層或者浸滲劑（例如肝素、明膠、膠原等），也可成為生產過程中所用的輔助材料（例如牛脂等）。動物組織及其衍生物的使用可能會比非動物**的材料（例如金屬、塑料以及織物等）使醫療器械具有更好的效能，但是在另一方面，它們應用到人體則又會增加病毒傳播和免疫原性等方面的安全風險。
因此，對於動物源性醫療器械安全性的評價，需要考慮比常規醫療器械更多方面的內容。如果註冊申請人/製造商在準備醫療器械註冊申報資料時有這方面的考慮，將有助於更加充分、科學地評價醫療器械產品的風險受益比，進而提高產品註冊申報的效率。
本指導原則是在註冊申報資料中有關的技術性檔案（研究資料、風險分析資料、產品技術要求及產品說明書）滿足一般性要求的基礎上，針對動物源性醫療器械產品的特點提出的需特別關注和增加論述的內容要求。對於其他註冊申報資料的要求，申請者/製造商應按照《醫療器械註冊管理辦法》的相關要求並參照《醫療器械說明書和標籤管理規定》、《關於含有牛、羊源性材料醫療器械註冊有關事宜的公告》（國食藥監械［2006］407號）、《關於公布醫療器械註冊申報資料要求和批准證明檔案格式的公告》（總局公告2023年第43號）、yy/t 0771.1-2009/iso 22442-1:
2007《動物源醫療器械第1部分：風險管理應用》、yy/t 0771.2-2009/iso 22442-2:
2007《動物源醫療器械第2部分：**、收集與處置的控制》、yy/t 0771.3-2009/iso 22442-3:
2007《動物源醫療器械第3部分：病毒和傳播性海綿狀腦病（tse）因子去除與滅活的確認》等其它相關檔案的要求。註冊申請人/製造商應依據具體產品的特性對註冊申報資料的內容進行充實和細化。
註冊申請人/製造商還應當依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。若不適用，應詳細闡述其理由及相應的科學依據。
本指導原則是對註冊申請人/製造商和審查人員的指導性檔案，但不包括註冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其它方法，也可以採用，但是應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
二、適用範圍
本指導原則適用於全部或部分採用無生命動物組織製成的或取材於動物組織的醫療器械產品（體外診斷用醫療器械除外）的註冊申報。本指導原則同樣適用於採用動物組織衍生物或由動物體自然獲取物質（例如：牛奶、羊毛等）製成的醫療器械產品註冊申報。
三、基本要求
（一）動物源性醫療器械產品註冊申報資料要求
動物源性醫療器械的產品註冊申報資料在滿足一般性要求的基礎上，還需增加下述內容：
1. 研究資料
對於動物源性醫療器械，這一部分的資料需要增加涉及控制病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風險方面有關的技術內容。
鑑於不同種類和不同數量的病毒和傳染性病原體感染人體的概率不盡相同，而不同動物種類易感染病毒和傳染性病原體的種類和程度也千差萬別，因此動物種類的確定對於動物源性醫療器械的風險評價起著重要作用。此外，動物的地理**、年齡、取材部位的不同也直接影響著動物源性材料所具有風險的高低。
對於感染病毒和傳染性病原體的風險控制需至少從源頭控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無法確保風險降至最低。為確保風險的可控性，企業需建立起一套追溯體系，以便在發現不良事件時能夠及時查出原因並採取措施以防止類似不良事件的再次發生。此外，定點飼養、定點採購、定點**，以及根據國家相關規定進行動物防疫、檢疫，都是降低病毒和傳染性病原體傳播風險的必要手段。
為降低動物源性材料的免疫原性風險，一般需在生產工藝中採取相應處理措施以降低其免疫原性，如脫細胞處理、提純，以及採用其他物理或化學方法對具有潛在免疫原性的物質（如核酸、蛋白、多醣、脂質、α-gal 抗原和其他小分子物質等）進行去除或對其抗原表位進行消除/隱藏。生產企業需對其降低材料免疫原性的有效性進行驗證。然而，這些處理措施以及滅活和去除病毒和／或傳染性病原體的處理步驟有可能是以犧牲材料本身的使用效能或增加新的風險為代價的，生產企業需充分評估其對產品的不利影響，以保證產品最終能夠安全有效地使用。
因此，產品技術報告至少需增加以下內容：
① 動物的種屬（若風險與品系有關還需明確品系）、地理**（對於無法確定地理**的種屬，宜提供**動物生存期間的識別與追溯資訊）、年齡（與風險有關時適用，例如動物對自然發生的傳播性海綿狀腦病的易感性）、取材部位（組織的型別和解剖**）、動物及取材組織健康狀況的具體描述；
② 對於常規定點飼養的動物種類（如牛、羊、豬、馬、雞等），提供製造商與動物定點飼養單位（或雙方分別與中間商）簽訂的長期供貨協議及飼養單位的資質證明；如果涉及中間商（如動物源性材料**商），需提供所有中間商的有關資質證明；
③ 對於常規定點屠宰的動物種類，提供製造商（或動物源性材料**商）與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；
④ 對於所取材動物的檢疫/防疫證明性資料,在我國一般包括動物檢疫合格證、動物防疫合格證、對動物進行防疫接種的獸醫衛生合格證等；
⑤ 製造商對儲存每一批動物可追溯性檔案（該檔案中至少需包括：該產品所用動物的地理**、取材部位、動物的可追溯性標識、動物飼養、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾；
注：這裡提到的批是指在同一環境中飼養、檢疫、屠宰或加工的一組動物。
⑥ 對生產過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證資料或相關資料（具體內容可參見本章第（二）節）；
⑦ 對清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質量控制指標與驗證性實驗（例如按照gb/t16886.20/iso 10993-20進行的免疫毒理學試驗，參照yy/t0606.25進行的殘留dna檢測及α-gal 抗原的檢測，或通過其他物理的或化學的試驗間接地證明產品免疫原性可得到有效控制）資料或相關資料。
注：在按照gb/t16886.20/iso 10993-20進行動物試驗的免疫毒理學評價時宜充分考慮到動物種屬對動物源性生物材料/醫療器械免疫反應的敏感性和特異性。
如：α-gal 抗原是一種引起人體超急性或慢性免疫排斥反應的主要靶抗原，其廣泛存在於除古世紀猴、類人猿、狒狒之外的低等動物體內。因此，使用常規的野生型動物不能充分地評價α-gal 抗原殘留可能給人體帶來的免疫排斥反應風險。
國內外均已研發出α-gal 抗原缺失的小動物模型，如α-gal 抗原缺失小鼠。建議使用特殊的模式動物，如：α-gal 抗原缺失的模式動物進行動物源性生物材料/醫療器械可能帶來的不期望的免疫反應評價。
2. 風險分析資料
對於動物源性醫療器械，這一部分的資料需要增加對病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風險的分析、控制以及殘餘風險的分析。
鑑於使用動物源性材料所帶來的潛在風險，申請者/製造商需具體說明在所申報的醫療器械中使用動物源性材料同使用非動物源性材料相比具有哪些優勢，以便充分評價使用動物源性材料的風險/受益比。
對於不同的動物源性醫療器械，其免疫原性風險也會因取材動物的種類、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性風險的基礎上再對其進行有效地控制。
對感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析需包括動物的飼養、運輸、屠宰，動物源性材料的取材、加工處理，以及動物源性醫療器械在人體的使用等各個環節。
因此，產品風險分析報告需至少增加以下內容：
① 使用動物源性材料的原因，對於所用動物源性材料可否用其它材料替代，以及動物源性材料與其它材料的比較分析；
② 對動物在飼養過程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析（包括飼養方式、飼養條件、動物源性蛋白質飼料的使用情況、防疫情況、運輸等方面）和相應的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性檔案，需提交原件或公證件）；
③ 對取材和加工處理等過程中產品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施（若附有國外官方或第三方出具的證明性檔案，需提交原件或公證件）；
④ 對產品使用過程中人體可能由動物源性醫療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風險分析和相應的控制措施；
⑤ 對產品使用過程中人體可能因為接觸動物源性材料而產生的免疫原性方面的風險分析和相應的控制措施。
注：該項內容可按照yy/t 0771 / iso 22442提供。
3. 產品技術要求
當產品的免疫原性風險很大程度上取決於生產過程控制時，需在產品技術要求中制定出產品免疫原性或相關效能的控制指標。這些控制指標一般是通過體外試驗測定的能夠間接地反映產品免疫原性可得到有效控制的產品技術指標（例如殘留細胞數量、殘留dna含量、殘留α-gal 抗原表位含量、殘留雜蛋白含量等）。產品效能研究資料中需給出制定這些具體指標及檢測方法的科學依據以證明產品的免疫原性可控制在可接受範圍。
注：可結合α-gal 抗原缺失小動物模型的免疫學評價制定產品免疫原性可得到有效控制的技術指標和可接受範圍，如殘留dna含量及殘留α-gal 抗原表位含量的技術指標。
4. 產品說明書
出於對患者知情權的考慮，需在產品說明書中明示出產品取材於何種動物的何種組織。
（二）病毒滅活有效性驗證資料
為了提高動物源性醫療器械的安全性，生產過程中需有特定的滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝。因此，在動物源性醫療器械產品註冊申報資料中需增加對生產過程中滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證資料或相關資料。
注：關於進行滅活和去除病毒和／或傳染性病原體工藝有效性驗證的驗證機構的資質要求需遵循相應的法規。考慮到某些病毒可能會對從事驗證研究的人員造成健康危害，宜考慮採取適宜的保護措施。
對這些工藝的去除/滅活病毒有效性的驗證，需至少遵循以下原則：
1. 驗證研究的設計
（1）病毒滅活有效性驗證研究通常是將已知量的指示用活病毒，加入到模擬的原液（材料）或者不同生產工藝階段的中間產品中，然後定量測定經特定工藝步驟或者技術方法處理後病毒滴度下降的幅度，由此評價工藝的去除/滅活病毒效果。所採用的病毒定量檢測分析方法需具有充分的靈敏度和可重複性，需設計適宜的重複樣本試驗和對照，以確保結果具有統計學意義上足夠的精確性(同一檢測方法內不同樣本間差異的95%可信限宜達到±0.5log以內，否則需對檢測結果的可信度進行充分的論證)。
需考慮研究材料中的某些特殊成分可能會對檢測的準確度造成干擾，盡量設計採取相應措施避免這些干擾。若無法避免，必要時需對干擾進行定量評估。若採用感染性病毒檢測以外的其他方法進行病毒測定，需提供充分的論證依據和理由。
（2）需合理設計與實際生產工藝相關的病毒去除/滅活研究試驗方案。一般只對病毒去除/滅活的有效工藝步驟進行驗證，不必對每個生產工藝步驟都進行驗證。採用模擬生產工藝（縮小的工藝）的方法，需盡可能模擬真實生產過程，按照能代表去除和/或滅活病毒能力最差情況的條件進行設計。
需分析生產工藝中各種引數的偏差對病毒滅活效果的影響。
醫療器械註冊產品分析報告
產品質量跟蹤報告 一 試產期間產品的生產 銷售情況 1.試產期間 xx產品生產的批次為x 數量為 2.試產期間 xx產品銷售的數量為 x。3.使用者分布全國各地，請具體說明 例如 河南 山東 江西 貴州 四川 河北 江蘇 湖南 甘肅 廣西 吉林 安徽 天津 北京 重慶共計12個省 3個直轄市。4.產...
醫療器械註冊產品標準完整樣本
產品是我公司開發的新產品。目前該產品尚無國家標準 行業標準，為規範產品的技術特性，確保產品的安全有效，特制訂本註冊產品標準，做為生產質量控制的依據。產品註冊產品標準引用了gb191 包裝儲運圖示標誌 gbt14710 醫用電氣裝置環境要求及試驗方法 gb9706.1 醫用電氣裝置第一部分 安全通用要...
醫療器械註冊產品標準編寫規範
關於發布醫療器械註冊產品標準編寫規範的通知 國藥監械 2002 407號 2002年11月07日發布 有關單位 根據 醫療器械標準管理辦法 的規定，我局組織制定了 醫療器械註冊產品標準編 寫規範 現印發至你單位，請參照執行。附件 醫療器械註冊產品標準編寫規範 國家藥品監督管理局 二 二年十一月七日 ...