4.2.2工藝驗證的目的
4.2.2.1有效控制關鍵操作,並保持持續的驗證狀態。
4.2.2.2驗證了的工藝為產品的質量提供了可靠的保證，應當能夠始終生產出符合預定用途的產品。4.2.2.3應當能夠始終生產出符合註冊要求的產品。
4.2.2.4工藝經過驗證以後，可以根據工藝監控的引數來判定產品是否合格，而不依賴於最終產品的檢查。
4.2.3工藝驗證的生命週期
4.2.4工藝驗證分為以下三個階段：
4.2.4.1 第一階段--process design工藝設計
在該階段，基於從開發和放大試驗活動中得到的知識確定工業化生產工藝。該階段首先要篩選合理的處方和工藝，然後進行樣品試製。最後通過穩定性試驗獲得必要的技術資料，以確認工藝處方的可靠性和重現性。
主要驗證內容有：
a) 識別關鍵引數
關鍵引數通常在研發階段或根據歷史資料來確定，並定義確保重現性操作必要的範圍，包括：確定產品關鍵質量屬性、確定使用的關鍵原料；確定可能影響產品的質量屬性的工藝變數；工藝變數之間的相互關係：決定期望用於常規生產和工藝控制的各種關鍵控制引數的範圍等。
需要綜合各方面的因素，設定驗證方案，明確關鍵的工藝步驟、可接受標準及工藝執行次數。
b) 經過確認的可接受範圍
是根據操作範圍、控制範圍及法規範圍的要求，經確認的可接受的範圍。一旦超出，將導致對產品質量的影響。「最差條件」的概念，即標準操作程式中包括工藝上限和下限的一組條件，與理論條件比較，改條件導致產品失敗的可能性最大。
在確定可接受的範圍時，應驗證至少三批，關鍵的控制引數調節到通常操作的範圍之外，可接受範圍之內，一般包括時間、溫度、壓力、混合速度、變化比率、梯度洗脫程式等。
c) 工藝的耐受性
是指在物料和工藝發生適度的、預期的、固有的變化時生產出同一結果的能力，應根據具體的工藝過程來確定需要考察的因素。
d) 中試批工藝驗證：確認可接受的工藝限度，主要內容有
1）完成裝置的iq、oq。
2）明確使用物料的**、質量標準。
3）對人員的培訓。
4）對工藝引數進行優化。
5）確定檢驗用的方法。
中試工藝驗證執行次數取決於工藝的複雜性或工藝變更的大小。一般情況下，在初步完成處方篩選和確認工藝路線後進行3~5個試製批次供臨床申報，連續成功批次不得少於三批。應有不少於3個月的穩定性試驗結果作為中試批工藝驗證的技術支援。
4.2.4.2第二階段--process qualification，工藝確認/驗證
在這一階段，對已經設計並註冊批准的工藝在投入某一生產線生產前進行工藝驗證，證明其能夠進行重複性的商業化生產，基於驗證的結果確定關鍵工藝引數，可以採用前驗證和同步驗證。在本階段的驗證必須符合gmp的程式，且在商業化銷售前必須成功完成。
工藝驗證包括生產工藝驗證和產品工藝驗證。
a) 生產工藝驗證：主要指具體的單元操作工藝（例如：層析上樣量驗證、培養基無菌灌裝驗證、過濾效果的驗證、清潔滅菌效果的驗證、包裝容器的密封性等）。
b) 產品工藝驗證：主要是指在空氣淨化系統、製藥用水系統、裝置確認、清潔驗證、檢驗方法等驗證完成和工藝確認都完成的基礎上，對工藝整體、引數確認的過程，至少連續三批。通常在產品工藝驗證之前就完成生產工藝驗證。
c) 產品工藝驗證實施前提：
1) 制定工藝規程草案。（包括工藝步驟及工藝引數的確定，對工藝進行風險分析，建立關鍵工藝引數，關鍵質量屬性）
2) 經批准的批生產記錄，該記錄應附有專門、詳細的生產指導和細則。
3) 標準操作程式確認。
4) 廠房、公用系統的確認。
5) 裝置驗證狀態確認。
6) 可能影響工藝驗證的支援性程式（如裝置清潔、過濾、滅菌）都須事先經過確認或驗證。
7) 計量器具校驗結果確認（確保校驗結果合格）。
8) 確認所有關鍵中間產品和成品的質量標準。
9) 確定取樣計畫（包括：取樣時間、取樣位置、取樣量、取樣器具等）。
10) 確認檢驗方法經過驗證。
11) 原輔料、包裝材料從合格**商處購入，並經過檢驗合格。
12) 確認參加的人員經過培訓，且考核合格。
d) 生產工藝驗證主要內容，但不僅限於：
1) 起始物料
一般，起始物料如果具備下列特點則被認為是關鍵起始物料：起始物料的波動可能對產品質量產生不良影響；起始原料決定了產品的關鍵特性，(例如：緩釋製劑中影響藥物釋放的材料)； 應對產品配方中的所有起始物料進行評估，以決定其關鍵性。
應盡可能在工藝驗證的不同批次中使用不同批的關鍵起始物料。
2) 關鍵質量屬性(cqa)的確定
決定乙個屬性是否為產品關鍵質量主要有4個因素（不僅限於）：
·某一屬性直接影響藥品的安全性、有效性、均一性，該屬性應被認為是關鍵質量屬性。
·法律法規明確規定檢測的質量屬性。
·即使某一屬性與患者的安全性或產品的有效性之間尚未最終建立一種直接的科學的關係，但是基於對藥學的普遍認識，其屬性影響藥品的質量。
·某一質量屬性測量的不確定性。
根據其4個因素評估出重要的質量屬性，再採用失效模式影響分析（failure mode effects analysis, fmea) 或其他風險評估工具確定其產品的關鍵質量屬性。
3) 關鍵工藝引數（cpp）的確定
在對「關鍵工藝引數」進行鑑別之前，有必要先對工藝過程分步,根據關鍵質量屬性明確關鍵工藝步驟。
關鍵工藝步驟包括：任何改變產品形狀的步驟；所有影響產品均一性的步驟；所有影響鑑定、純度或規格的步驟；延長儲存期的步驟。
決定乙個引數是否為關鍵引數主要有3個因素（不僅限於）：
·工藝引數本身範圍是否夠寬。
·工藝引數控制的能力。
·工藝引數測量的不準確性。
根據其3個因素評估出關鍵引數，再採用失效模式影響分析（failure mode effects analysis, fmea) 或其他風險評估工具確定關鍵工藝引數和效能引數。 關鍵工藝引數（cpp）需要被著重關注，由此而產生的關鍵質量屬性（cqa）則需要進行擴大的取樣和監測。
效能引數在評估時發現有可能影響到產品質量和安全性時，也應在工藝驗證方案中進行確認；非關鍵的工藝引數則僅需進行監視即可。
4) 中間產品控制
在工藝驗證中應對中間產品進行監控，並對結果進行評估。
5) 成品質量檢測
產品質量標準中所有的檢測專案都需要在驗證過程中進行檢測。測試結果必須符合相關的質量標準或產品的放行標準。
6) 穩定性研究
所有驗證的批次都應通過風險分析評估是否需執行穩定性考察，以及確定穩定性考察的型別和範圍。
7) 取樣計畫
工藝驗證過程中所涉及的取樣應按照書面的取樣計畫執行，其中應包括取樣時間、方法、人員、工具、取樣位置、取樣數量等。通常，工藝驗證應採用比常規生產更嚴格的取樣計畫。
8) 裝置
在驗證開始之前應確定工藝過程中所有涉及到的裝置，以及關鍵裝置引數的設定範圍。驗證範圍應包含「最差條件」，即最有可能產生產品質量問題的引數設定條件。
9) 接受標準
驗證專案在日常生產工藝過程中有控制及標準，以此標準為接受標準；如日常無控制及標準，也無充分依據確定時，先進行預驗證。
10) 資料統計分析
統計檢驗：t 檢驗、cv 等；
統計分析：控制圖、直方圖、相關與回歸、方差分析、過程能力指數（cpk）等。
4.2.4.3第三階段--continued process verification(持續工藝核查)
該階段的目標是持續保證工藝保持在商業化生產中的受控狀態（驗證的狀態），可以採用再驗證和回顧性驗證。因此，可理解為生產工藝的日常監控及改進。
驗證狀態保持的主要手段有：
a）預防性維護保養（裝置）
b）校驗（裝置)
c）變更控制(質量保證）
d）生產過程控制（物料採購、生產管理、質量控制）
e）年度產品年度回顧（質量保證）
f）糾正措施和預防措施(capa)
g）再驗證管理
4.2.5 再驗證
當發生以下情況時需要進行再驗證，驗證內容同工藝確認階段。
a）變更控制：工藝、質量標準、儀器/裝置或原輔包材的變更根據變更控制程式確定的再驗證範圍進行再驗證。
4.2.5.1產品年度質量回顧：年度產品回顧中發現的任何產品特性不符合產品放行的趨勢。
4.2.5.2風險評估：風險分析中發現對藥品質量的安全性和有效性存在隱患的風險因素而採取的再驗證。
4.2.5.
3週期性再驗證：如滅菌工藝（裝置滅菌、無菌工藝等）必須進行週期性再驗證，在產品生產工藝未發生重大變更時，也應進行定期的再驗證。一般每年結合產品質量回顧進行評價分析，每三年應至少進行一次同步驗證。
4.2.5.4 發生其他可能導致驗證狀態漂移的情況時。
4.2.6 回顧性驗證
當生產工藝無再驗證發生的條件時，可以採取回顧性驗證對工藝進行驗證，必須滿足下列條件：
4.2.6.
1工藝回顧性驗證基於對歷史資料的回顧，資料**包括但不限於批生產、包裝、檢驗記錄；工藝控制結果；維修記錄；人員變更記錄；工藝能力、成品資料，包括趨勢分析和儲存穩定性結果。
4.2.6.2質量特性和關鍵工藝步驟和引數已經確定。
4.2.6.3生產工藝很好地建立並且長期使用。除了因為操作者錯誤或無關於裝置使用性的裝置故障導致的失敗，沒有重大的工藝/產品失敗。
4.2.6.4生產期間藥品處方、裝置、操作規程和質量標準沒有重大變更。
4.2.6.5至少10~30連續生產批的藥品和相關中間產品（關鍵工藝步驟）的資料可用於評估。
4.2.6.6回顧驗證應選用回顧期間有代表性的批次，包括任何不符合質量標準的批次及充足的資料顯示工藝的連續性。
4.2.6.7適當工藝過程控制和藥品質量標準的建立且檢驗實現批批連續。
4.2.7 驗證方案
4.2.7.1工藝驗證應至少包括以下內容：
a）驗證目的，簡要說明驗證產品資訊，如處方、批量、批號、工藝規程檔案號、生產歷史等。
b）工藝流程圖，依據工藝規程繪製簡要工藝流程圖，為制定驗證內容提供依據。
c）根據研發報告或註冊資料確定的藥品的處方，使用的物料及其**。使用的原料、輔料、包裝材料的質量標準和檢驗操作規程。
d）參與驗證的裝置、設施、儀器列表，以及是否經過確認。
FDA新版工藝驗證指南培訓總結
以下內容是學習培訓講義和2011工藝驗證指南的收穫。1.法規要求 設計要求 在cgmp210和211節中要求生產商必須從操作和控制兩方面設計工藝，以保證得到鑑別，含量，質量，純度都符合企業向fda所申報標準的產品。建立中間生產工藝規程 同時工藝設計也應針對中間生產工藝建立控制程式，中間生產工藝規程是...
確認與驗證管理規程
檔案目錄 一 目的 2 二 範圍 2 三 責任 2 四 程式 2 五 附件 10 六 相關檔案及記錄 13 七 附錄 14 八 變更原因及記載 14 分發清單 質量保證部 質量控制實驗室 生產部 工藝技術部 裝置部 各生產車間 受控狀態 是 否 1 有序有效的開展確認與驗證工作 2 規範驗證活動的實...
製藥裝置驗證管理規程
目的 建立乙個裝置驗證的標準程式範圍 所有生產 檢驗用裝置和儀器 一 預確認 預確認主要是進行市場調研，對裝置進行初步考察，通過對比選擇適用於生產需要的型號及合適的 商。1 商的資格設定 2 接收標準的確定 3 材質的認定 4 零配件及計量儀表的認定 5 接收標準的確定 6 明確確認的步驟 7 預確...