血小板醣蛋白iib/
restore研究
摘要背景
患者冠狀動脈成形術後出現與血栓性閉塞相關的惡性心血管事件發生率為4～12.8％。最近，有效的抗血小板藥物已經用於減少血栓性併發症。
替羅非班（tirofiban）是一種高選擇性，短效，結合於血小板醣蛋白(gp) iib/iiia上的纖維蛋白原抑制劑，通過抑制多種激動劑引起的體外血小板聚集而發揮作用。
方法及結果
restore研究(randomized efficacy study of tirofiban for outcomes and restenosis)是一項隨機，雙盲，安慰劑對照的試驗，要求急性冠脈綜合症（不穩定心絞痛或急性心肌梗死）患者在發病72小時內接受冠狀動脈介入**（球囊擴張血管成形術ptca或定向斑塊旋切術dca），並接受替羅非班**。研究終點是各種原因導致死亡，心肌梗死，由於動脈成形術失敗或**性缺血需冠狀動脈搭橋術，再次靶血管成形術****性缺血，以及由於已存在或可能發生擴張血管急性閉塞需支架置入術。一級終點為任何以上聯合事件。
研究設計為，替羅非班10 g/kg靜推大於3分鐘，繼之以0.15 g · kg-1 · min-1滴速持續靜脈滴注36小時，預期結果為替羅非班組的30天內聯合終點將低於安慰劑組。患者(n=2139)均已接受阿司匹林及肝素**，隨機分至替羅非班及安慰劑組。
30天內一級聯合終點由安慰劑組12.2%下降至替羅非班組10.3%,相對下降16％(p=.
160)。而在血管成形術第2天，替羅非班組聯合終點相對下降38％(p.005)，在第7天為27% (p=.
022)，這很大程度是由於發生非致命性心肌梗死及需要再次血管成形術的減少。如果聯合終點所涉及的再次血管成形術或冠狀動脈搭橋術僅限於需緊急或急診手術，則30天內聯合事件發生率安慰劑組為10.5%，替羅非班組為8.
0%，相對下降24% (p=.052)。大出血，包括輸血，兩組間無顯著差異(安慰劑組為3.
7% ，替羅非班組為 5.3% ; p=.096)。
如使用timi大出血標準，安慰劑組的大出血發生率為2.1%，替羅非班組為2.4%(p=.
662)。兩組血小板減少發生率相似(安慰劑組為0.9%，替羅非班組為1.
1%; p=.709)。
結論急性冠脈綜合症接受冠狀動脈成形術的患者，替羅非班通過對抗血栓性閉塞機制減少了早期惡性心臟事件的發生。但是在30天內，這種惡性心臟事件的下降趨勢無統計學意義。替羅非班組與安慰劑組的出血發生率無統計學差異。
關鍵詞：血管成形術血小板醣蛋白受體
引言心臟病介入操作**冠狀動脈阻塞不可避免會引起內皮和不同程度的動脈壁損傷，暴露的表皮極易引起血栓形成，並導致急性併發症，包括死亡、心梗或由於**心肌缺血需再次ptca、支架置入術或cabg。發生以上事件的原因複雜，但一般由血栓事件介導。動脈內血栓形成的過程是由血小板黏附、活化、聚集起動。
預防血栓形成的藥物**一般為聯合使用肝素及阿司匹林。1 2然而以上藥物並不完全有效，且幾項研究已顯示接受ptca患者的血栓閉塞性相關事件的發生率為4%～12.8%。
3 4 5
最近，更多的有效的抗血小板藥物已經用於減少血小板介導的血栓性併發症。5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 阿昔單抗（abciximab）是一種c7e3單轉殖抗體，用於對抗血小板醣蛋白耦合蛋白受體iib/iiia，可以明顯減少高危人**tca術後血栓性併發症的發生。5 15 16 17 阿昔單抗使死亡、心梗、急診再次血管成形術、急診cabg或支架置入術等聯合事件發生率在第2天和30天內均下降35％。
5 15但是，出血併發症增加。替羅非班是一種人工合成的小分子非肽類gp iib/iiia受體阻滯劑，本研究旨在觀察在接受冠狀動脈介入**的高危患者中使用替羅非班的效果。
替羅非班作為一種酪氨酸衍生物，分子量為495 kd，是一種新型高選擇性血小板gp iib/iiia結合纖維蛋白原抑制劑。18 19 20 21 22 23 24臨床前及臨床研究均證實替羅非班抑制多種激動劑引起的體外血小板聚集，包括adp、膠原、腎上腺素及凝血酶。該藥潛在優勢包括起效快，停藥後血小板活性迅速恢復，適於多次重複給藥，並對iib/iiia受體高度特異性。
方法研究人群
restore是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗，在72小時內接受冠狀動脈介入**（球囊擴張血管成形術或dca）的急性冠脈綜合症（不穩定心絞痛或急性心梗）患者中使用替羅非班。不穩定心絞痛定義為靜息或輕體力活動時發生心絞痛，並伴有提示心肌缺血的ecg改變、血流動力學改變，或冠狀動脈血栓的造影證據。還包括最初72小時內發生急性心梗的患者。
心肌梗死定義為缺血性疼痛持續時間》20分鐘，伴有st-t改變或病理性q波（即，非q波或q波心梗），以及ck公升高超過正常值上限2倍或ck－mb公升高。
本研究排除標準包括24小時內接受溶栓**，存在抗凝禁忌症，有血小板功能失調或血小板減少病史，有中風或其他的顱內出血傾向病變的病史，或擇期支架置入術或預計使用旋磨器（rotablator）或經腔抽吸導管（transluminal extraction catheter）患者。
步驟介入**由分散的術者採用標準方法進行。術前需簽署知情同意書，但導絲成功通過欲行擴張或斑塊旋切術病變後方可進入隨機分組。
按照心導管室操作程式，入選患者在ptca術前12小時內服用阿司匹林(325 mg)，術前使用肝素。根據指南建議，ptca術前應靜推肝素負荷量10 000 u（體重<70 kg患者給予150 /kg），術中要求act 維持在300 ～ 400 s。
隨機分組後，一旦導絲通過病變後，靜脈推注替羅非班或安慰劑(10 g/kg)，時間超過3分鐘。靜推後，靜脈滴注替羅非班或安慰劑(0.15 g · kg-1 · min-1)維持36小時。
該劑量替羅非班能夠有效迅速而持久抑制血小板聚集。23在5分鐘時抑制血小板聚集(5 mol/l adp)均數為96％，2小時為100％，輸液結束時為95％。在推注替羅非班後，推送血管成形術的球囊或旋切導管通過病變後擴張或開動。
本研究不包括使用冠狀動脈內支架置入術緊急**發生或可能發生的急性血管閉塞。指南方案建議當act<180s時，術後應停用肝素，並拔除動靜脈鞘管。研究者可酌情修改指南以滿足患者個體化差異的需要。
完成輸注36小時研究藥物後患者可以出院。
定期實驗室檢查可監測圍手術期臨床事件。使用研究藥物後分別於6、24和48小時測定紅細胞比容、血紅蛋白和血小板計數，如發生出血則根據需要增加化驗次數。
在替羅非班/安慰劑輸液結束後應進行12導聯ecg檢查和測定ck及ck－mb同工酶水平，並根據臨床需要評價心肌缺血。研究藥物輸液結束（血管成形術後36小時）應化驗血清生化指標和尿常規。
終點研究終點為任何原因的死亡，心梗，由血管成形術失敗或**性心肌缺血導致cabg，再次靶血管成形術****性心肌缺血，由於發生或可能發生靶血管急性閉塞導致支架置入術，以及任何以上事件發生的聯合終點。分別於第2天、第7天、30天內和6個月評價終點。此外，乙個亞組患者在6個月時複查血管造影術以評價再狹窄發生率。
本研究報告術後30天內的療效。本研究事先主要假設為替羅非班組30天內聯合終點發生率低於安慰劑組。
所有終點根據如下定義由乙個獨立的盲終點判定委員會裁定：
1、 死亡（由任何原因導致）
2、 心肌梗死
a． 不穩定心絞痛和ck/ck-mb正常的入選患者，隨機分組前72小時無心梗病史，ptca/dca術後至出院前新發心梗定義如下：
（1） 典型胸痛伴有st－t改變或新的病理性q波（在2個或以上相鄰導聯寬度0.04s或波幅深度》25%同導聯r波），以及ck-mb水平公升高（或者如果無ck－mb，則血清ck超過2倍正常值高限）。或
（2） ck－mb水平3倍正常值高限，或ck水平3倍正常值高限伴有ck－mb公升高，不伴有胸痛和/或ecg改變。
b． 急性心梗後72小時內（包括接受直接ptca/dca）的入選患者，ptca/dca術後至出院前新發心梗定義如下：
（1） ck-mb水平（或如果無ck-mb 水平，則ck水平）3倍正常值高限，並較前谷值公升高33％（谷值即由之前峰值下降25%，但仍》2倍正常值高限）。或
（2） ck－mb水平（或如果無ck-mb 水平，則ck水平）3倍正常值高限，並較前公升高100%（該值<50%峰值且<2倍正常值高限）。
c． 所有患者, ptca/dca術後及出院後新發心梗定義如下：
（1） 典型胸痛伴有st－t改變或新的病理性q波（在2個或以上相鄰導聯寬度0.04s或波幅深度》25%同導聯r波），以及ck-mb水平公升高（或者如果無ck－mb，則血清ck超過2倍正常值高限）。或
（2） ck－mb水平2倍正常值高限，或ck水平2倍正常值高限伴有ck－mb公升高，不伴有胸痛和/或ecg改變。
如果心梗與cabg手術有關，則梗塞證據需有新的q波發生。
3、cabg。由於併發症（如廣泛夾層或穿孔），最初的ptca/dca失敗，或術後**心肌缺血而接受cabg**視為研究終點。cabg終點同樣被分為是否是急診手術。
急診手術定義為必需24小時內迅速進入手術室所進行的手術。
4、再次冠狀動脈成形術。最初的ptca/dca完成後**心肌缺血需再次經皮介入**相同血管視為研究終點。血運重建終點同樣被分為是否需要急診手術。
與其他試驗一致，急診手術定義如上，此外還包括非靶血管的急診ptca術。5 16
5、支架置入術。由於手術失敗而接受冠狀動脈內支架置入術視為研究終點。最初的ptca/dca失敗後，如果即將或已經存在急性閉塞，靶血管timi血流0或1級，或靶血管timi血流2級伴有廣泛夾層或殘餘狹窄》50%，則需立即置入支架，並視為研究終點。
由乙個獨立的核心實驗室用盲法通過血管造影判定因手術失敗需接受支架置入術。因結果欠佳接受支架置入術，而非真正手術失敗，不應被視為終點。
出血併發症定義為大出血，即血紅蛋白下降》5 g/dl，需要輸血》2 u，或需外科**，或出血部位在顱內或腹膜後。也可使用timi標準對出血分類（血紅蛋白下降》5 g/dl或顱內出血）。25血小板減少定義為血小板計數<90 000/mm3。
統計學方法
本研究所選樣本量聯合事件發生率安慰劑組12.8％5，下降35％，檢驗效能90％。每組樣本量1050，導致聯合事件發生率下降30％，檢驗效能80%。
一級終點，即30天內聯合事件，**組間統計學顯著差異使用2檢驗。為觀察30天期間內終點事件病程發展，以上結果分別於第2、7、30天使用對數秩和（log－rank）檢驗進行驗證。只包括緊急或急診手術，而非所有再次血運重建的聯合終點也作類似的分析。
因此，這種稍後的post hoc分析用於比較其他已公布的接受ptca患者的gp iib/iiia抑制劑試驗。5 16 26各終點間比較使用2檢驗。時間－累積事件率使用kaplan-meier曲線表示。
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