2．3．1 i期臨床試驗方案設計要點
i期；臨床試驗方案應包括依次進行的三部分，即單次給藥耐受性試驗方案、單次給藥藥代動力學試驗方案、連續給藥藥代動力學試驗方案。i期臨床試驗方案應包括以下內容：⑴首頁；⑵試驗藥物簡介，包括中文名、國際非專利藥名（inn）、結構式、分子式、分子量、理化性質、藥理作用與作用機制、臨床前藥理與毒理研究結果、初步臨床試驗結果；⑶研究目的；⑷試驗樣品，包括樣品名稱、號、製劑規格、製劑製備單位及製備日期、批號、有效期、給藥途徑、儲存條件、樣品數量並附藥檢質量人用合格報告單；⑸受試者選擇，包括志願受試者**、人選標準、排除標準、入選人數及登記表；⑹篩選前受試者簽署知情同意書；⑺工期試驗方案、病例報告表（crfs）及知情同意書應報送醫學倫理委員會審批，批准後才能開始i期臨床試驗⑻試驗設計與研究方法（要點見後）；⑼觀察指標（見後）；⑽資料處理與統計分析；⑾總結報告；⑿末頁。
2．3．1．1單次給藥耐受性試驗設計與研究方法要點
①一般採用無對照開放試驗，必要時設安慰劑對照組進行隨機雙官對照試驗。
②最小初試劑量按blackwell改良法計算並參考同類藥物臨床用量進行估算（見李家泰主編《臨床藥理學》第二版1998：298）。③最大劑量組的確定（相當於或略高於常用臨床劑量的高限）。
④劑量組常設5個單次給藥的劑量組，最小與最大劑量之間設3組，劑量與臨床接近的組人數8～10人，其餘各組每組5～6人。由最小劑量組開始逐組進行試驗，在確前乙個劑量組安全耐受前提下開始下乙個劑量，每人只接受乙個劑量，不得在同一受試者中在單決給藥耐受性試驗時進行劑量遞增連續試驗。
⑤方案設計時需對試驗藥物可能出現的不良反應有充分的認識和估計，方案應包括處理意外的條件與措施。
⑥與試驗方案同時設計好病例報告表（case report forms,crfs）、流程圖（chart）與各項觀察指標。
2．3．1．2單次給藥藥代動力學試驗設計與研究方法要點
①劑量選擇選擇單次給藥耐受性試驗中全組受試者均能耐受的高、中、低3個劑量，其中，中劑量應與準備進行臨床ⅱ期試驗的劑量相同或接近，3個劑量之間應呈等比或等差關係。
②受試者選擇選擇符合入選標準的8~10名健康男性青年志願者，篩選前簽署知情同意書。
③試驗設計採用三向交叉拉丁方設計。全部受試者隨機進入3個試驗組，每組受試者每次試驗時分別接受不同劑量的試驗藥，3次試驗後，每名受試者均按拉丁方設計的順序接受過高、中、低三個劑量，兩次試驗間隔均超過5個半衰期，一般間隔7~10天。
表5三向交叉拉丁方方案
隨機分組第一次試驗劑量第二次試驗劑量第三次試驗劑量
第一組第二組第三組
低中高中高低
高低中④生物樣本選擇適宜的分離測試方法，最常用的方法為高效液相色譜法。應詳細寫明具體的測試方法、測試條件和所用儀器名稱、型號、生產廠與出廠日期。
⑤藥代動力學測定方法的標準化與質控方法
·精確度（precision）：日內差cv%應<10%，最好<5%。·重複性（reproducibility）：日間差cv%應<10%。
·靈敏度（sensitivity）：①要求能測出3~5個半衰期後的血藥濃度，或能檢測出1/10cmax濃度；②確定為靈敏度的最低血藥濃度應在血藥濃度量效關係的直線範圍內，並能達到精確度考核要求。
·**率（recovery）：在所測標準曲線濃度範圍內藥物自生物樣品中的**率應不低於70%。
·特異性（specificity）：應證明所測藥物為原形藥。
·相關係數（correlation coefficient）：應用兩種方法測定時，應求相關係數r值，並作圖表示。
⑥藥代動力學測定應按sda審評要求提供藥代動力學引數。⑦藥代動力學研究總結報告應提供·研究設計與研究方法。
·測試方法、條件及標準化考核結果。
·每名受試者給藥後各時間點血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數±標準差，藥時曲線圖。
·對所得藥代動力學引數進行分析，說明其臨床意義，對ⅱ期臨床試驗方案提出建議。
2.3.1.3連續給藥藥代動力學與耐受性試驗設計與研究方法要點①受試者選擇8~10名健康男性青年志願受試者，篩選前簽署知情同意書，各項健康檢查觀察專案同單次給藥耐受性試驗。
②受試者於給藥前24小時、給藥後24小時、給藥後72小時（第四天）及給藥7天後（第八天即停藥後24小時）進行全部檢查，檢查專案與觀察時間點應符合審評要求（包括國內、國際）。
③全部受試者試驗前1日入住ⅰ期病房，接受給藥前24小時各項檢查，晚餐後禁食12小時。試驗當天空腹給藥，給藥後2小時進標準早餐。劑量選用準備進行ⅱ期試驗的劑量，每日1次或2次，間隔12小時，連續給藥7天。
2.3.2 ⅱ期臨床試驗方案設計要求
2.3.2.1 ⅱ期臨床試驗方案設計需遵守以下基本原則與指導原則①《赫爾辛基宣言》
②我國《新藥審批辦法》。《新藥審批辦法》於2023年7月1日發布施行，2023年修訂，修訂後的《新藥審批辦法》於2023年3月12日經國家藥品監督管理局（sda）審議批准並於2023年5月1日發布施行。
③我國gcp指導原則。我國《藥品臨床試驗管理規範》（試行）於2023年3月2日發布施行。2023年sda組織專家進行修訂，修訂
稿經sda審議批准後，已發布施行。
④who的gcp指導原則。2023年who的gcp指導原則草案廣泛徵求意見，2023年11月在who基本藥物應用專家委員會通過，2023年正式發布於who刊物中。（the use of essential drugs.
tech repser no.850, 1995:97）
⑤ich-gcp指導原則。進行國外一類新藥（特別是ich成員國的一類新藥）臨床試驗時，除執行我國各項指導原則與法規要求外，尚需符合ich-gcp要求。
⑥我國《新藥（西藥）臨床研究指導原則》。各類新藥臨床試驗中各項技術要求至少要達到該藥臨床研究指導原則中規定標準。
2.3.2.2 ⅱ期臨床試驗方案設計中倫理方面考慮要點①臨床試驗方案設計應遵照執行以下幾點。·赫爾辛基宣言倫理原則。·gcp指導原則。·sda註冊要求。
②臨床試驗方案設計前應認真評估試驗的利益與風險。
③確保試驗設計中充分考慮到受試者的權利、利益、安全與隱私。④臨床試驗方案（protocol）、病例報告表（crfs）與受試者知情同意書（informed consent form）均應在試驗前經倫理委員會審議批准，並獲得批准件。
⑤**起始前需獲得每例受試者完全自願地簽署的知情同意書。⑥參加試驗的醫生應時刻負有醫療職責。
⑦每個參加試驗的研究人員應具有合格的資格並經過很好的訓練。⑧臨床試驗應建立試驗質量控制系統。
2.3.2.3 ⅱ期臨床試驗方案設計中科技方面考慮要求
⑴試驗方案設計時應充分考慮到gcp指導原則中有關科技方面的規定；應符合《新藥臨床研究指導原則》中有關類別藥物所規定的技術標準；應嚴格執行sda《新藥審批辦法》中規定的註冊要求。⑵應規定明確的診斷標準，以及觀察療效與不良反應的技術指標和判定指標為正常或異常的標準。
⑶ⅱ期試驗必須設對照組進行盲法隨機對照試驗，常採用雙盲隨機平行對照試驗（double-blind, randomized, parallel controlled clinicaltrial）。雙盲法試驗申辦者需提供外觀、色香味均需一致的試驗藥與對照藥，並只標明a藥b藥，試驗者與受試者均不知a藥與b藥何者為試驗藥。如製備a、b兩藥無區別確有困難時，可採用雙盲雙模擬法（double-blind, double dummy technique），即同時製備與a藥一致的安慰劑（c），和與b藥一致的安慰劑（d），兩組病例隨機分組，分別服用2種藥，一組服a+d，另一組服b+c，兩組之間所服藥物的我觀與色香味均無區別。
⑷ⅱ期臨床病例數估計（assessment of trial size）。
·各期臨床試驗病例數需符合sda規定要求，ⅱ期試驗按規定需進行盲法隨機對照試驗100對，即試驗藥與對照藥各100例共計200例。·根據試驗需要，按統計學要求估算試驗例數。如試驗藥療效明顯超過對照藥時，為獲得試驗藥優於對照藥具有統計學顯著意義，可按
2.2.3.2的公式求出應該試驗的例數。
⑸病例選擇入選標準（inclusion criteria）、病例排除標準（exclusioncriteria）與病例退出標準（withdrawal criteria）。根據不同類別的藥物特點和試驗要求在試驗方案中規定明確的標準。⑹劑量與給藥方法（dosage and administration）。
⑺療效評價（assessment of efficacy）。我國規定療效採用4級評定標準：痊癒（cure）、顯效（markedly improvement）、進步（improvement）、無效（failure）。
（痊癒例數+顯效例數）/可供評價療效總例數×100=總有效率（%）⑻不良反應評價（evaluation of adverse drug reactions）。·每日觀察並記錄所有不良事件（adverse event）。
·嚴格執行嚴重不良事件報告制度。嚴重不良事件為：死亡、威脅生命、致殘或喪失（部分喪失）生活能力、需住院**、延長住院時間、導致先天畸形。
發現嚴重不良事悠揚需在24小時內報告申辦者與主要研究者，並立即報告倫理委員會與當地藥品監督管理部門。·不良事件與試驗藥的關係評定標準（表6）
表6不良事件與試驗藥物的關係評定標準5級評定肯定有關很可能有關可能有關可能無關肯定無關
7級評定肯定有關很可能有關可能有關很可能無關可能無關
肯定無關無法評定
⑼病人依從性（patient compliance）。門診病例很難滿足依從性要求，試驗設計時應儘量減少門診病例入選比例。對入選門診病例應採取必要措施以提高其依從性。
⑽病例報告表（case report forms, crfs）。病例報告表的設計面與試驗方案設計一致，應達到完整、準確、簡明、清晰等要求。⑾資料處理與統計分析（data management and statisticalanalysis）。
應在試驗設計中考慮好資料處理和統計分析方法，既要符合專業要求也要達到統計學要求。
⑿總結報告（final report）。試驗設計時應考慮到總結要求。試驗結果比較包括：
各種記分、評分的標準；兩組病例基礎資料比較應無統計學顯著差異；各種適應症兩組療效比較；兩組病例總有效率比較；具有重要意義的有效性指標兩組結果比較；兩組不良反應率比較；兩組不良反應臨床與實驗室改變統計分析，等等。
2.3.3 ⅲ期臨床試驗方案設計要求
①ⅲ期臨床試驗按照sda在2023年5月1日發布施行的《新藥審批辦法》中規定應在新藥申報生產前完成。在ⅱ期臨床試驗之後，緊接著進行ⅲ期臨床試驗。②ⅲ期臨床試驗病例數《新藥審批辦法》規定，試驗組≥300例，未具體規定對照組的例數。
可根據試驗藥適應症多少、病人**多寡來考慮。單一適應症，一般可考慮試驗組100例、設對照組100例（1:1），試驗組另200例不設對照，進行無對照開放試驗。
有2種以上主要適應症時，可考慮試驗組與對照組各200例（1:1），試驗組別100例不設對照，進行無對照開放試驗。若有條件，試驗組300例全部設對照當然最
好。若國家藥品監督管理局根據品種的具體情況明確規定了對照組的例數要求，則按規定例數進行對照試驗。小樣本臨床試驗中試驗藥與對照藥的比例以1:1為宜。
如試驗目的為判定試驗藥是否顯著優於對照藥，則可按以上2.2.3.
2的公式計算病例數。③ⅲ期臨床試驗中對照試驗的設計要求。原則上與ⅱ期盲法隨機對照試驗相同，但ⅲ期臨床的對照試驗可以設盲也可以不設盲進行隨機對照開放試驗（randomized controlled open labeled clinical trial）。
某些藥物類別，如心血管疾病藥物往往既有近期試驗目的如觀察一定試驗期內對血壓血脂的影響，還有長期的試驗目的如比較長期**後疾病的死亡率或嚴重併發症的發生率等，則ⅱ期臨床試驗就不單是擴大ⅱ期試驗的病例數，還應根據長期試驗的目的要和要求進行詳細的設計，並做出周密的安排，才能獲得科學的結論。2.3.
4 ⅳ期臨床試驗方案設計要點
①ⅳ期臨床試驗為上市後開放試驗，不要求設對照組，但也不排除根據需要對某些適應症或某些試驗物件進行小樣本隨機對照試驗。②ⅳ期臨床試驗病例數按sda規定，要求》2000例。
③ⅳ期臨床試驗雖為開放試驗，但有關病例入選標準、排除標準、退出標準、療效評價標準、不良反應評價標準、判定療效與不良反應的各項觀察指標等都可參考ⅱ期臨床試驗的設計要求。
臨床試驗方案範本
臨床試驗方案 試驗器械 試驗目的 臨床療效及安全性評價 試驗類別 臨床驗證 產品標準 檢驗報告 申辦單位 x科技發展 研究單位 x普通外科 試驗負責人 主要研究者 試驗日期 2006年6月 2006年12月 聯絡人 聯絡 一 臨床試驗的背景 對於外傷開放性傷口，一般 的促癒，都是通過一些物質與體液接...
臨床試驗方案格式
醫療器械臨床試驗方案 產品名稱 型號規格 實施者 承擔臨床試驗的醫療機構 臨床試驗類別 臨床試驗負責人 簽字 年月日說明 1 醫療器械產品在臨床試驗前，必須制定臨床試驗方案。2 臨床試驗方案由醫療機構和實施者共同設計 制定。實施者與醫療機構簽署雙方同意的臨床試驗方案，並簽訂臨床試驗合同。3 市場上尚...
體外診斷試劑臨床試驗方案
產品名稱 商品名稱 包裝規格 擬試驗時間 承擔臨床試驗的醫療機構 簽章 臨床試驗單位的通訊位址 含郵編 主要臨床研究者姓名 列印及簽字聯絡 臨床試驗型別 新診斷試劑產品的研究 已有同品種批准上市產品的臨床研究 關於變更申請中產品臨床研究 臨床試驗管理部門負責人姓名 列印及簽字聯絡 統計學負責人所在單...