問題與案例：有些申報資料在某種程度上未能充分體現雜質研究的整體性，對雜質控制措施僅強調了終點控制措施，尚未充分體現源頭控制與過程控制的基本思路，具體表現在如下方面：
（1）製劑雜質控制受制於原料藥質控水平的約束，以目前國內批准的原料藥雜質水平現狀為由，未能根據該品當前雜質控制的水平與趨勢，對原料藥提出較為嚴格的針對性的雜質控制要求，並進行質量內控，因而難以確保製劑雜質控制水平與目前國際水平相適應；
（2）在論述說明製劑相關特性時，未提供與原研產品雜質譜的對比分析情況；
（3）關鍵工藝步驟及引數的確立、工藝開發過程相關內容中未詳細說明雜質譜的變化情況，缺失關鍵質量資料的支援。
2、ctd格式的特點之一是研究內容模組化呈現，但需關注雜質分析與控制的系統性與整體性，不能割裂各項內容的必然聯絡和有機統一。比如對原料藥而言，雜質分析與控制的相關內容會分布在分析方法（方法學驗證（雜質對比研究與雜質譜分析（雜質情況分析總結（樣品檢測與資料積累（控制限度（等各模組中，但雜質研究又是一項系統工程，具有統一的整體性，因此，不要因為申報資料格式的模組化而人為割裂各項研究內容的相互聯絡，甚至遺漏相關研究內容，要高度關注雜質分析與控制的系統性與整體性，將雜質研究與控制的全部內容和資訊體現在相應模組中。如詳細的雜質研究報告可以體現在中；要報告雜質研究的結果；雜質分析方法的篩選、研究與驗證內容要在中體現；對仿製藥而言，雜質限度確定的論證與依據需要在與原研產品進行全面的雜質譜對比研究基礎上進行論證說明，因此，與原研產品的對比研究及結論要在中體現。
問題與案例：有些申報資料忽視了各項研究間的關聯性，未能充分突出仿製藥研發的特點，具體體現如下：
（1）對分析方法的**沒有足夠明確的說明，在分析方法的篩選、優化等方面做了哪些研究等資訊缺失，只有方法學驗證內容，缺失方法學篩選研究的相關資訊；
（2）沒有比較說明採用的雜質分析方法與usp、bp/ep、jp等藥典同品種分析方法相比有哪些區別和優勢，未能從分析方法、雜質控制種類及限度要求等方面的比較情況評估擬定質量標準的雜質控制水平；
（3）缺失放行標準質控限度確定的依據進行論述，中只對貨架期標準限度的確定進行了相關說明，未從雜質**與特點、資料積累、穩定性考察等角度論述放行標準中相關限度確定的依據。
3、從雜質譜分析入手確立科學的雜質研究基本思路。雜質譜包括藥物中所有雜質的種類、**及特性等資訊，通過雜質譜分析較為全面地掌握產品中雜質概貌（種類、含量、**和結構等）；有針對性地選擇合適的雜質分析方法，以確保雜質的有效檢出和確認；通過與原研產品雜質譜的對比研究，根據各相應雜質的一致性求證，或跟蹤雜質譜對安全性試驗或臨床試驗結果產生的影響，評估各雜質的安全性風險和可接受水平；結合規模化生產時雜質譜的變化情況，確立安全合理的雜質控制水平。
基於雜質譜分析的雜質研究是一種「以源為始」的主動思維模式，以「質量源於設計」的觀點，從雜質**入手，從製備工藝、化學結構、處方組成的分析出發，評估、**產品中可能存在的及潛在的副產物、中間體、降解物以及試劑、催化劑殘留等大體的雜質概況，輔以適當的強制降解、對照物質的加入等驗證的手段，考證建立的分析方法是否能夠將它們逐一檢出，並進行相應的方法學驗證工作；相比之下，傳統的雜質研究是一種「以終為始」的被動行為和逆向思維模式，從雜質分析的結果出發，僅從建立的某種檢測方法所檢出的有關物質中歸屬其**情況，而未充分分析與驗證可能存在的潛在雜質情況，建立的分析方法能否全面檢出這些雜質，故容易出現雜質漏檢的情況，難以全面掌握產品的雜質譜。
問題與案例：雜質譜分析表明某原料藥所採用的合成路線會產生具有遺傳毒性的雙疊氮雜質rox，但最初建立的分析方法未檢出該雜質，但不能確定是產品中的確不存在該雜質，還是建立的分析方法不能有效檢出該雜質，經定向製備該雜質，採用標準加入法有針對性的分析考查，採用改進後分析方法在正常產品中檢測到該物質，儘管其含量極低，考慮到其較強的毒性情況，質量標準中仍作為特定雜質予以嚴格控制，保證了其臨床應用的安全性。因此，基於雜質譜分析的雜質研究是一種相對科學的思維模式，對於有效掌控雜質安全性風險具有重要意義。
4、分析方法的驗證應具備針對性和全面性。雜質的微量性和複雜性，使得檢測方法的專屬性、靈敏度和準確度十分關鍵。雜質分析方法的物件是各個潛在的雜質，因此，其分析方法的驗證需要根據不同雜質的特點綜合設計驗證方案，進行有針對性的規範驗證。
229CTD申報中雜質研究的幾個問題
發布日期 20121226 欄目化藥藥物評價 化藥質量控制 標題 ctd申報資料中雜質研究的幾個問題 作者張哲峰成海平寧黎麗田潔 部門化藥藥學二部 正文內容 摘要 雜質研究與控制是把控藥品質量風險的重要內容之一，基於雜質譜分析的雜質控制是 質量源於設計 基本理念在雜質研究與控制中的具體實踐，需要與c...
天體運動中的幾個問題
天體運動部分的絕大多數問題，解決的原理及方法比較單一，處理的基本思路是 將天體的運動近似看成勻速圓周運動，根據萬有引力提供向心力列方程，向心加速度按涉及的運動學量選擇相應的展開形式。如有必要，可結合 代換式簡化運算過程。不過，還有幾類問題僅依靠基本思路和方法，會讓人感覺力不從心，甚至就算找出了結果但...
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