標準檔案
****藥業有限責任公司
1. 範圍：適用於原料、輔料、內包材、中間產品、成品的穩定性考察試驗。
2. 職責
留樣管理員：負責原料、輔料、中間產品、成品的穩定性考察，對試驗到期品種的穩定性進行評價，並對相關記錄歸檔。
化驗員：負責原料、輔料、中間產品、成品的檢驗。
qc負責人：負責對穩定性試驗中出現的異常情況進行處理和總結的審核，監督、檢查執**況。
質量管理部長：對總結的審核和批准。
3. 內容
3.1. 試驗前的準備
3.1.1. 計畫
由qc化驗員起草制訂穩定性試驗計畫表，包括：品名、規格、實驗批次、批號、考察條件、考察方式、考察專案及方法、實施部門等。穩定性試驗計畫表須經qc主任匯審，交質量管理部長審核、批准方可生效。
3.1.2. 包裝
成品包裝與銷售包裝一致，原輔料與實際儲存包裝一致或相似。中間體模擬生產周轉包裝，與生產保持一致或相似。
3.2. 原輔料穩定性試驗
3.2.1. 觀察專案：性狀、鑑別、含量測定等。
3.2.2. 貯存條件：與該物料規定貯存條件相一致。
3.2.3. 貯存時間：按《留樣管理規程》執行。
3.2.4. 考察方式
3.2.4.1. 影響因素試驗
將檢品除去包裝以後，平放在稱量瓶或培養皿中攤成≤5mm厚的薄層，疏鬆樣品攤成≤10mm厚薄層，在以下條件下貯存、觀察、檢測，考察各項指標變化情況。
● 高溫條件下，溫度分別為40℃、6 0℃2個溫度水平。將供試品在60℃溫度下放置10天，於第5天和第10天取樣，按重點考察專案進行檢測，若供試品無明顯變化則不再進行40℃條件下試驗；若供試品有明顯變化（如含量下降5%、鑑別不明顯、外觀色澤變化大等），則須在40℃條件下用同樣的方法進行試驗。
● 高濕條件下，相對濕度分別為75%±5%、90%±5%2個濕度水平（溫度為25℃）。將供試品置於相對濕度90%±5%濕度下（裝有kno3飽和溶液的乾燥器中，用封口膠密封）放置10天，於第5天和第10天取樣，按考察專案進行檢測，同時準確稱定試驗前後供試品重量，若供試品無明顯變化則不再進行相對濕度75%±5%條件下試驗；若供試品有明顯變化（如含量下降5%、鑑別不明顯、外觀色澤變化大、吸濕增重5%以上等），則須在相對濕度75%±5%條件下（裝有nacl飽和溶液的乾燥器中，用凡士林密封）用同樣的方法進行試驗。
● 強光照射條件下，將樣品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內，於照度4500±500 lx的條件下放置10天，於第5天、第10天取樣，按考察專案進行檢測，特別需要注意樣品的外觀變化。
3.2.4.2. 加速實驗：連續留樣三批
● 將供試品放於溫度為38℃～42℃，相對濕度為75%±5%的條件下（裝有nacl飽和溶液的乾燥器中，用凡士林密封）儲存6個月，於1、2、3、6個月末取樣檢測一次重點專案。如符合制定的質量標準，則相當於樣品可儲存2年（但必須以室溫留樣觀察結果為準）；如不符合制定的質量標準，則改在28℃～32℃，相對濕度為60%±5%（裝有nano2飽和溶液的乾燥器中，用封口膠密封）的條件下進行試驗。對低溫儲存的藥物（10℃以下），可在溫度23℃～27℃，相對濕度為60%±10%（裝有nano2飽和溶液的乾燥器中，用凡士林密封）的條件下進行試驗。
3.2.4.3. 室溫留樣考察（長期試驗）
● 按3個批號（或3次進貨量）的樣品按原包裝置留樣室中，室溫下進行考察（須特殊儲存的品種置規定條件下），按0個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月取樣測定。對經過3年考察，結果無明顯變化的藥品，若仍應繼續考察，則一年測定一次，以提供穩定性詳細資料。
3.3. 內包材穩定性試驗
3.3.1.
當包裝質量改進，公司正式決定採用任意一種與以前不同的內包裝材料之前，包括變換新的**商，同一**商改變了內包裝材料的生產工藝條件，使其產品效能發生改變可能對我公司產品質量造成影響的情況，都需由質量管理部qc先進行穩定性試驗考察。
3.3.2.
將採用待考察的內包裝材料的最終成品與使用已經進行穩定性試驗考察合格的內包裝材料的藥品一起置於高濕、高濕環境中儲存，依相應的成品質量標準進行性狀、水分、崩解時限、含量、均勻度、溶出度、微生物限度檢查等專案的檢驗，考察各項指標的變化，作出判斷。
3.3.3. 穩定性試驗結束後，應將考察的結果及時總結報告，並留存歸檔。
3.4. 中間產品穩定性試驗
3.4.1. 觀察專案：參照相應成品質量標準進行制訂。
3.4.2. 貯存條件：與生產過程或生產貯存條件相符。
3.4.3. 貯存時間：參照中間產品生產過程貯存期限時間及《留樣管理規程》制訂。
3.5. 成品穩定性試驗
3.5.1. 觀察專案：依據品種劑型制訂。
3.5.2. 考察方式
3.5.2.1. 加速實驗：同3.2.4.2.
3.5.2.2. 室溫留樣考察： 3個批號樣品按原包裝置常溫留樣室中，按該物料性質與可能貯存最長時間制定檢測頻次，為中間產品制定貯存期提供依據。
3.6. 檢測：嚴格執行批准的書面穩定性計畫，做好試驗記錄。
3.7. 若檢驗結果與標準發生偏差，按《實驗室超常超差處理程式》進行處理。
3.8. 總結：試驗結束後，對試驗結果進行分析、評定、作出結論（室溫留樣每年總結一次），寫出穩定性試驗報告，所有資料歸檔儲存。
3.9. 有效期的計算
● 按長期試驗測定數值，以標示量（%）對時間進行直線回歸，求出各時間點標示量的計算值（y），再計算標示量（y）95%單側可信限的置信區間，y±z
z=tn-2·s· 1 （x0-x）2
n σ（xi -x）2
式中：n—為陣列
tn-2——為概率0.05，自由度n-2的t單側分布值
s= q
n-2q=lyy-blxy；b為直線斜率；lyy為y的離差平方和；lxy為xy的離差乘積之和
lyy=σy2-[（σy）2]/n
lxy=σxy –[（σx）（σy）]/n
x0——自變數
x—自變數的平均值
● 取質量標準中規定的含量低限與置信區間下界線相交點對應時間，即為藥物有效期。
● 如果3批分析結果差別較小，則取平均值為有效期；如果差別比較大，則取最短的為有效期。
3.10. 試驗注意事項
3.10.1. 穩定性實驗中實驗條件可根據樣品性質、包裝情況作適當的調整。
3.10.2. 檢驗專案可根據考察的目的而定。
3.11 留樣過程中異常情況處理
3.11.1 留樣觀察過程中發現異常情況，但產品質量仍然合格的，執行《實驗室超常超差處理程式》，並將調查結果報於質量管理部長。
3.11.2 留樣觀察過程中發現異常情況，且產品質量已經不合格的，首先執行《實驗室超常超差處理程式》，並將調查結果報於質量管理部長。若已確定不是實驗室偏差，
3.11.3 則應執行《不合格品處理程式》，並將詳細情況報於質量管理部長。
若有必要，應對產品的穩定性重新評價，同時對該樣品繼續進行留樣觀察，以便考察其它指標的變化情況及受影響程度。
3.12 留樣到期樣品的處理
3.12.1 超過留樣期限的樣品定期銷毀。
3.12.2 由留樣管理員在銷毀記錄上註明所要銷毀樣品名稱、規格、數量、銷毀原因等，報質量管理部部長批准後組織人員銷毀。
3.13 留樣管理中的注意事項
3.13.1 留樣員每天檢查溫濕度，並作好記錄（休息日除外）。
3.13.2 留樣品不准銷售或隨意取走，屬非檢驗用樣品轉移要有記錄，並有質量管理部部長簽字。
3.13.3 按規定時間對樣品進行觀察檢查，並作好記錄和臺帳。
持續穩定性考察管理規程
目的 建立持續穩定性考察管理規程，對上市後生產的藥品繼續進行穩定性考察和研究，監測在有效期內藥品的質量，為規範此項工作而建立管理規程。範圍 主要適用於市售包裝藥品以及待包裝產品。主責 質量部 質量控制實驗室。釋義 關聯 正文 1 持續穩定性考察的目的 是在有效期內監控藥品質量，以發現藥品與生產相關的...
10持續穩定性考察管理規程
持續穩定性試驗管理規程 1.目的 在有效期內監控已上市藥品質量，以發現市售包裝藥品與生產相關的穩定性問題 如雜質含量變化 確保按驗證的生產工藝規程製造的產品質量維持在穩定的趨勢，並且經此考察可以在有效期內監控藥品質量，並確定藥品能夠在標示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求。2.範圍 公司的所有市售...
產品持續穩定性考察管理規程
一 目的 為公司新產品以及合同加工產品確定有效期和貯存運輸條件提供科學依據 對公司產品以及合同加工產品進行持續穩定性考察，以監控在有效期內藥品的質量 由其他原因引起公司產品和合同加工產品需要進行的穩定性考察。二 適用範圍 適用於公司新產品和合同加工產品的投產穩定性考察 公司產品和合同加工產品的持續穩...