寫在課前的話
本課程是《抗生素臨床合理使用》的第二講，主要從兩方面進行闡述：一為，藥效學即藥物效應動力學，包括抗菌素的殺菌、抑菌效果，作用機制等內容；二為，藥動學即藥物代謝動力學，包括了抗菌素在機體內的吸收、分布、代謝、排洩一系列的過程。學員通過此課件的學習，在掌握抗生素合理使用基本知識的同時從藥效學和藥動學層面上來認識抗生素的使用，理論聯絡實際，更好的指導實踐。
一、抗生素的藥物效應動力學
藥物效應動力學主要研究的是藥物的生化、生理效應和作用機制。而對於抗菌藥，可以在體內、體外很容易把細菌殺滅，清除引起感染的細菌，這個細菌被殺滅，抗菌藥物殺滅細菌的過程所表現出的效果，簡稱藥效。實際上藥效的內容就包括很多，包括殺菌、抑菌的機制；殺菌的速度，可以是快的、慢的，有的抗菌藥進入體內以後，像殺乙隻小動物一樣將其殺死，有的抗菌藥進去後是把細菌固定在某個地方，抑制其生長，然後慢慢通過人體免疫功能把它清除掉，有人將此狀態稱為抑菌；抗菌藥物的後效應，如在抗菌藥物使用後，即便體內抗菌藥物已經代謝完，細菌要再感染正常細胞，還需要一段時間；根據患者感染程度嚴重與否和是否為多種病原微生物、多種細菌引起的感染，考慮是否聯合用藥等內容。
在這些情況下，怎麼從藥效學角度來合理使用抗生素？
1.抗生素的作用機制
到目前為止，臨床使用的抗菌藥物有20多個類別。這些藥物之所以在臨床上廣為使用，最大的原因就在於藥物選擇性的作用於細菌，對人體的器官沒有損害。這種選擇性是建立在什麼基礎上面的？
是建立在細菌所獨有的一些結構而我們人體所沒有的，這就是作為抗菌藥物最主要的抗菌的靶點。比如說青黴素，頭孢菌素，它可以殺滅細菌是因為它作用在細菌的細胞壁，但是我們人體細胞就沒有細胞壁，所以頭孢菌素、青黴素安全性相對就比較高一些。而其他一些藥物，比如說大環內酯類，氨基糖甙類藥物，它作用在細菌的蛋白質合成，而蛋白質的合成雖然人體或細菌是有所差別的，但是有共同的地方，所以會導致一些用藥安全性問題。
首先我們就給大家展示一下，到目前為止，臨床使用的抗菌藥物有20多個類別。這些藥物之所以在臨床上廣為使用，最大的原因就在於藥物是選擇性的作用在細菌，而對人體的器官沒有損害。這種選擇性是建立在什麼基礎之上的？
是建立在細菌所獨有的一些結構而我們人體所沒有的，這就是作為抗菌藥物最主要的抗菌的靶點。比如說青黴素，頭孢菌素，它可以殺滅細菌是因為它作用在細菌的細胞壁，但是人體細胞就沒有細胞壁，所以頭孢菌素、青黴素安全性相對就比較高一些。而其他一些藥物，比如說大環內酯類，氨基糖甙類藥物。
從上圖中可以看出細菌的結構、生理功能和生命活動程序等資訊。抗菌藥物的作用機制有以下幾個方面：
（1）破壞細菌細胞壁
主要是β內醯胺類抗菌藥物，臨床最常用的，青黴素、頭孢菌素等主要破壞細菌的細胞壁，使細菌的細胞壁完全性的破壞，無法存活而死亡。細菌的細胞壁是非常重要的乙個結構，細菌體內的滲透壓是很高的，而體外的滲透壓比較低，相差比較大的有二三十倍的大氣壓的差異。如果說沒有嚴密的細胞壁，細胞是沒有辦法生存的。
因此，當細胞壁破壞以後，細菌很容易被殺滅；萬古黴素也是作用在細胞壁，現在主要**一些陽性菌，特別是耐甲氧西林葡萄球菌感染的萬古黴素；環絲氨酸，也是作用在細胞壁的一些藥物。
（2）干擾細菌蛋白質合成途徑
臨床常用的氯黴素、紅黴素、四環素和氨基糖甙類的慶大黴素、鏈黴素、阿公尺卡新等等。這些都是作用在細菌蛋白質合成的途徑，抑制細菌蛋白的合成，達到抗菌的效果，當然它作用的具體部位是有所區別的。
（3）抑制細菌dna合成
臨床常用的喹諾酮類的藥物，這類藥物純粹是化學合成的，臨床上使用的量比較大。從我國的統計資料來看，不同地域醫院的使用量，位居第一位、第二位，它和頭孢菌素旗鼓相當，大家也比較喜歡使用。但也正是因為廣泛使用，喹諾酮藥物出現的問題也比較多。
這是臨床上面應用得比較多三大類藥物，作用在細胞壁的，作用在蛋白質合成的以及dna合成抑制類藥物。
（4）干擾葉酸合成途徑
臨床使用的磺胺藥物，作用在dna過程中所需要葉酸合成的途徑，來抑制細菌增長。
所以，由於作用的位點不同，抗菌藥物的種類也是不一樣，分類方式也是多樣多種的。總體來講，大致的種類有20種。我們常用的品種，具體的每一種常規的品種大概有100多種，這個比國外要多，國外常用的大概是有60種左右。
我們把國外一些淘汰的或者是不用的藥開發出來再用，所以給我們合理用藥造成了一些困難，這是臨床醫生需要辨別別的一些情況。
對於臨床醫生來講，特別是有條件的醫院，在進行抗菌藥選擇的時候，常常會遇到，培養出來的細菌，比如說金黃色葡萄球菌、大腸桿菌，對哪一種藥物是敏感的。因為現在耐藥比較常見的，所以可以根據臨床微生物或細菌室的工作人員做出來的哪個藥物敏感性好做選擇。那麼就有個問題，敏感性是怎麼測出來的？
這就需要對藥物進行體外抗菌活性測定。
2.細菌對藥物的敏感性（mic/mbc）
在這裡主要介紹兩種方法：
（1）k-b法體外抗菌活性測定
這是乙個最簡單的也是最原始的辦法。
在乙個平皿上製作乙個薄薄的瓊脂。瓊脂中有利用細菌生長的營養成分。然後，在瓊脂上塗上薄薄的一層細菌（大腸桿菌、金色葡萄球菌等），再將含有藥物的紙片貼到瓊脂上。
如果細菌能夠被這些藥品所殺滅，紙片周圍有藥物擴撒，細菌沒有辦法生長，就出現了乙個比較透明的圈；相反，如果細菌對於藥物是不敏感的，也就是說耐藥的，它就會繼續生長，紙的周圍就出不來這個圈。不同的藥物，圈的大小要求是不一樣的。可以設定一些標準，根據標準來判斷細菌對紙片中含的藥物是不是敏感。
比如規定這個紙片它的圈在20以上算敏感，20以下算不敏感，我們測量一下就知道了。這就是臨床上面最常見的、最原始的方法，叫紙片法或者是kb法的藥物敏感實驗，它顯示是乙個定性的問題，就是說這個細菌是敏感的，但是它敏感到什麼程度不知道。
（2）最低抑菌濃度測定
測定最低抑菌濃度，也就是半定量。目前，一些大的醫院已經開始使用自動化的儀器用於測定最低抑菌濃度，基礎醫院可能還沒有推廣使用。紙片只是告訴敏感、耐藥或者是介於中間，而mic最小濃度則告訴這個細菌要被某種藥物所抑制所需要的藥物最低濃度是多少。
例如：化膿性鏈球菌，用青黴素來進行**，需要青黴素0.03毫克/公升就可以了。
但當細菌產生耐藥（1毫克以上屬於耐藥），藥物對細菌已無效。所以，通過定量的測量也可以了解藥物的敏感性。
3.抗菌譜系
抗菌譜系泛指一種或一類抗生素所能抑制或殺滅微生物的類、屬、種範圍。引起感染的病原菌是很多，病原菌的分類方式有很多，如下：
（1）從染色方面可以分為革蘭陽性、革蘭陰性。
（2）從形狀方面可以分為球菌、桿菌。
（3)從排列方面可以分為鏈形的、葡萄形的、短鏈狀的。
除了細菌以外，引起感染的還有支原體、衣原體、螺旋體等等。有些抗菌藥物對好多微生物都有抗菌作用，而有些抗菌藥物只對其中個別的有抗菌活性，因此這就涉及到乙個概念，什麼叫做抗菌譜，即大家常說的廣譜藥或者窄譜藥。到目前為止，對抗菌譜的廣和窄沒有明確的概念，例如：
針對1個細菌就叫窄譜是肯定的，針對5個細菌是窄譜的還是廣譜的要看實際情況。
那麼，廣譜的好，還是窄譜的好？嚴格意義上講，肯定是窄譜的好。因為不一定細菌在人體內都是壞的，有一些細菌對人體是有益的。
如果每乙個患者都用廣譜藥的話，把體內有益的細菌破壞了，最後導致二重感染、真菌感染甚至導致人體疾病。所以如果知道病原體的情況下，應該選擇針對性的窄譜的藥物。當然，如果說還不知道是什麼細菌感染的情況下，則選擇廣譜的抗菌藥。
應該說各種藥物都有不同的適應症、不同的適應物件，在臨床上，我們要分別去選用。不能絕對的說廣譜的就好，窄譜的就不好；也不能絕對地說窄譜不好，廣譜就好。
4.抗生素的聯合應用及使用前提和缺點
臨床上經常會出現兩種或者更多的抗菌藥物聯合使用，比如**結核就提出多種藥物聯合使用，特別是在強化階段，要三聯四聯的抗菌藥聯合使用。到了後期要兩聯以上使用抗菌藥。但是普通的感染不是都需要兩種三種抗菌素。
比如扁桃體炎或者是**的蜂窩組織炎，選用多種抗菌藥是沒有必要的。抗藥物聯合以後並不都是獲得好的結果，大量的研究證實抗菌藥物兩個聯合在一塊有幾種結果：
① 協同：1+1大於2的狀態。例如說青黴素加鏈黴素是最經典的使用，它得到的抗菌效果就可能遠遠超過他們分別使用的效果，這是非常好的情況。
②相加：1+1等於2的狀態。兩個聯合起來用，正好等於兩個藥物單用時候的累加。
③無關：就是各自發揮作用，不是共同達到乙個目標，而是向著不同的目標。例如肺炎的時候，選擇頭孢菌素加上大環內酯類，頭孢菌素針對的是細菌，而大環內製針對的是非典型病原體，所以它們並不是產生協同效果，而是各自作用於不同的物件。
④拮抗：兩種藥物聯合使用以後，效果反而降低，這在臨床上面也比較常見的。影響蛋白質合成的抗菌藥物，例如紅黴素、氯黴素這些藥物和作用細胞壁的這些抗菌藥物青黴素、頭孢菌素聯合用的時候，體外抗菌活性是降低。
當然在臨床上一些特殊情況下，也把它們聯合使用，這種情況下是針對另外的目標，而不是增加抗菌活性。所以我們要知道，兩個藥物或者三個藥物聯合起來是非常複雜的，並不是兩個藥物聯合一定要比乙個藥物好。
（1）聯合用藥前題：
有些感染是多種病原菌引起的，單用乙個藥物沒有辦法**，需要幾個藥物使用。則要按照衛生部頒布的指導原則聯合使用藥物。實際上在日常的醫療過程中檢討一下自己的行為，會發現好多醫生習慣性的聯合使用，特別是在一些抗菌藥使用頻率比較高的外科、icu，基本上都是聯合使用。
是要認真去分析，該用的時候才用，不用的時候就不用。按照上面說的情況，聯合使用的目標第一是要取得協同的效果，因為如果兩個藥物聯合起來反而不如使用乙個藥物，就沒有必要聯合使用。到現在為止確定有聯合效果的藥物：
一是磺胺加甲氧苄啶，在基層醫院用得比較多，像複方新諾明，連簧片等等這些都屬於這類；二是青黴素加氨基甙類藥物，像青黴素加鏈黴素是有協同效果；三是抗真菌藥物中兩性黴素b和氟孢嘧啶聯合使用，是有抗真菌增效作用。
一些混合的感染，如肺炎，還不太明確病原體，有可能是肺炎球菌，有可能是支原體。這時候要選擇乙個都可以覆蓋的藥物，選擇頭孢菌素加大環內酯分別覆蓋抗菌譜。
要減少耐藥菌的產生。最典型的代表就是結核**。結核**為什麼要聯合使用藥，其中乙個一定是增加效果，因為結核是長得很慢的細菌，單一用藥效果不好。
另一原因是結核單用藥很容易出現耐藥。所以結核的病人需要三聯、四聯的藥物進行**。現在為什麼這麼多耐藥結核的原因之一就是由於使用不規範。
在一些基層的地方單用雷公尺封或利福平**，或者患者由於經濟問題，給他開了幾種藥，他就拿了其一種，這樣的話就導致一些耐藥菌的產生，這是第三個為什麼聯合用藥的理由。
合理使用抗生素制度
一 醫院感染管理小組負責抗感染藥物合理應用的督查 指導 考核與評價工作。二 應嚴格掌握抗生素的適應證 禁忌證，以及藥物的配伍禁忌，或根據藥物敏感實驗，選擇敏感的，毒 小的抗生素。三 醫院應對抗感染藥物應用率進行統計，力爭控制在50 以下。五 嚴格控制預防性抗生素的使用，在使用過程中，應注意其耐藥性的...
合理使用抗生素制度
十 藥劑科應定期統計各科抗生素消耗量及使用型別。按規定對某些抗生素實行限制性使用，並根據本院常見病原菌的耐藥譜，調整用藥，以保證抗生素的活力和減少耐藥菌株的產生。十一 嚴格控制抗生素的預防使用。一 禁止無針對性地 以廣譜抗生素作為預防感染的手段。二 對無感染跡象的昏迷 非感染性休克 惡性腫瘤 腦血管...
合理使用抗生素制度
一 使用原則 1.有效控制感染，爭取最佳療效。2.預防和減少抗生素的毒 3.注意劑量，療程和給藥方法，避免產生耐藥菌株。4.密切注意病人體內正常菌群失調。5.根據藥敏實驗結果及藥代動力學特性，嚴格選藥和給藥途防止浪費。二 抗生素的管理 1.醫生應掌握合理使用抗生素的各種知識，根據藥物的適應症狀，藥代...