抗菌素使用過程中需注意的問題
蚌埠醫學院一附院感染病科
趙守松抗菌素的應用挽救了無數感染性疾病患者的生命。但我們應清醒的看到抗菌素不規範的使用使新的感染、耐藥菌感染、難治**染越來越常見。合理使用抗菌素就是指抗菌藥物的成本—效益應用，以最大限度地發揮臨床**作用，並將藥物相關不良反應和耐藥性的發生降低到最低限度。
也就是說我們選擇的抗菌素能有效控制感染、殺滅病原微生物，對人體造成的不良反應最小，還應有最佳的價效比。抗菌素不合理使用的後果：⑴ 招致耐藥菌株的產生；⑵ 使患者發生耐藥菌株的感染；⑶ 給患者帶來與抗菌素使用相關的不良事件；⑷ 造成醫療資源的浪費。
朱翌等人[1]對溫州地區128例聾人致聾原因進行了分析，結果表明藥源性耳聾60例(46.9%)，除了6例耳聾是其它藥引起的外，其它54例均由氨基糖甙類抗菌素所致，這些耳聾通常是不可逆性的。下面介紹臨床抗菌素使用過程中值得注意的問題。
1. 抗菌素的聯合使用
抗菌素聯合使用的目的[2]是發揮抗菌素的協同作用以增強療效，延遲或減少耐藥菌的產生及減少抗菌藥物的劑量，避免毒性反應。聯合應用應嚴格掌握適應症，只有在病原未查明的嚴重感染， 單一抗菌藥物不能控制的混合感染或嚴重感染，如腸穿孔並化膿性腹膜炎、感染性心內膜炎、敗血症等，或需較長時間用藥，單用藥有可能產生耐藥者，如結核病、慢性骨髓炎等，還有就是用於減少藥物的毒性反應等情況下才考慮。從上述的適應症不難看出聯合用藥僅適用於少數情況，聯合用藥一般用二聯即可，三聯、四聯並無必要，會使不良反應的發生率明顯增加。
1．1 不宜聯合使用的抗菌素
1．1．1 繁殖期殺菌劑與快速抑菌劑繁殖期殺菌藥有β內醯胺類抗菌素（青黴素、頭孢菌素等）、醣肽類等，如與快速抑菌劑氯黴素類、大環內酯類、四環素類等藥物聯合使用會使快速繁殖的細菌迅速靜止下來，從而大大的降低了需在細菌快速繁殖時起殺菌作用的效果。但在抗菌素的實際應用過程中，可能會有這兩類抗菌素聯合使用的情況，如使用青黴素聯合氯黴素**化膿性腦膜炎等，在這種情況下可以考慮先使用繁殖期殺菌藥，最後使用快速抑菌劑，這樣會在一定程度上減少後者對前者的影響。
1.1.2 同類或作用部位類同的抗菌素聯用氯黴素類、大環內酯類、林可黴素類藥物均作用於細菌核醣體的相同或相近部位，聯用二類藥物會競爭核醣體上結合部位，從而產生拮抗作用降低療效。
同類藥物的聯用也會產生同樣的結果，如青黴素聯合氨苄青黴素等。氨基糖甙類抗菌素之間聯用，如慶大黴素聯合丁胺卡那黴素還會使其耳毒性和腎毒性明顯增加。
1.1.3 腎毒性藥與腎排洩的藥聯用第一代頭孢菌素中頭孢唑啉、頭孢噻吩和抗真菌藥物兩性黴素b對腎臟具有一定的毒性，如與氨基甙類、萬古黴素等通過腎排洩的藥聯用會增加腎臟的毒性，尤其在腎功能減退或老年患者，因此，臨床上這兩類抗菌素應避免聯合使用。
此外具有腎毒性的抗菌素還應避免與快速利尿劑聯用。
1.1.4 肝毒性藥與肝代謝藥聯用利福平、酯化紅黴素對肝臟具有一定的毒性，可導致肝臟損害和肝酶增高，此類藥物如與喹諾酮類、氯黴素類通過肝代謝藥聯用會使肝臟損害加重。
1.2 可增強抗菌素效果的聯合
1.2.1 繁殖期殺菌劑與靜止期殺菌劑繁殖期殺菌藥β內醯胺類、醣肽類抗菌素與靜止期殺菌藥氨基糖肽類、多粘菌素類聯合可增強抗菌素的抗菌效果。
1.2.2 β-內醯胺類與β-內醯胺酶抑制劑聯合應用 β-內醯胺酶抑制劑的抗菌作用有限，但其可抑制細菌產生β-內醯胺酶或降低β-內醯胺酶的活性，從而提高對此類產酶細菌的抗菌效果。
目前此兩類藥物的聯合製劑在臨床的應用已較為普遍。如舒普深(舒巴坦＋頭孢哌酮 )、可賽舒(舒巴坦＋頭孢三嗪 )等。
2. 用藥方法
抗菌素的使用方法包括用藥的途徑、用藥的劑量、用藥的間隔時間和溶液的選擇等。抗菌素的用法不當可能會使抗菌作用下降，細菌易產生耐藥性，抗菌素的毒性增加和感染不易控制等。
2.1 時間依賴性抗菌素的應用青黴素類、頭孢菌素、碳青黴烯類、克林黴素和萬古黴素等為時間依賴性抗菌素，當其血濃度達到mic 4-5倍時殺菌率即處於飽和狀態，殺菌範圍主要依賴於接觸時間，即抗菌素濃度超過最低抑菌濃度所持續的時間（t>mic），因此在使用此類抗菌素時一定要根據其半衰期選擇合理的間隔時間。通常藥物在體內經4-5個半衰期後就基本清除，故半衰期<2h者，至少應g6h用藥一次，半衰期=2h者，q8h-q12h，長達6-8h者，可每日一次給藥即可。
所以青黴素類、頭孢菌素類抗菌素（個別藥物除外）一天給藥一次是極其錯誤的。
2.2 濃度依賴性抗菌素的應用氨基糖甙類、喹諾酮類為濃度依賴性抗菌素，此類藥物的抗菌效果與血液中藥物濃度有關，隨著藥物濃度的增加，其抗菌作用增強，其抗菌素後效應(postantibiotic effect，pae) 也進一步延長。pae是指細菌短暫接觸抗菌素後，雖然抗菌素血藥濃度降至最低抑菌濃度以下或已消失後，對微生物作用依然持續一定時間。
氨基糖甙類抗菌素目前推薦使用的方法是以較大的劑量、較長時間的間隔。此類藥物耳毒性可能是血液中藥物濃度較高而緩慢滲入內耳淋巴液中蓄積的結果。一日一次給藥使濃度降低到最低水平，不易產生蓄積而降低耳毒性。
(2)每日1次大劑量用藥，形成較高血濃度(cmax)，可保證最大的藥效。以藥效學觀點看，cmax較高，殺菌作用較強，減少細菌與藥物的接觸時間，降低細菌耐藥性。(3)氨基糖苷類抗菌素對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陽性菌的pae有明顯的濃度依賴性。
喹諾酮類藥物的抗菌效果同樣是依賴其給藥的劑量，而不是頻繁的給藥。
2.3 溶媒的選擇合理的溶媒選擇，有助於保證抗菌素的抗菌效果。如青黴素不宜與葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液配伍，因該類抗菌素在ph<4.
0時快速分解，效價降低，宜選用0.9%氯化鈉注射液做溶媒，穩定性較好。但對個別心功能不佳者，為避免誘發心衰，可使用葡萄糖注射液為溶媒，在2h內滴注完畢。
氨苄西林不宜以甲硝唑注射液為溶媒，兩者混合可使液體變黃。青黴素類不宜與利巴韋林注射劑配伍，否則可使青黴素類的穩定性下降[3]。
2.4 合理的更換抗菌素由於抗菌素的療效存在乙個週期效應，因此，在確定更換抗菌素之前，首先應當考慮是否存在用藥時間不足。在感染性疾病的**過程中，抗菌素頻繁更換可能與臨床醫生對疾病的認識不足、缺乏病原學證據和抗菌素敏感性實驗等有關。
一般情況下，抗生素的療效在**急**染時應觀察3天(最長不超過5日)，慢**染應觀察2～3周（如結核病），如無效才考慮更換抗生素。可是在臨床上，病人和某些醫生總希望藥到病除，沒有遵循抗生素使用的一般原則。用藥1～2天療效不滿意就隨意調換，致使用藥較亂，療效不易觀察，且易導致細菌耐藥，使**失敗[4]。
3. 抗菌素使用的誤區
3.1 廣譜抗菌素優於窄譜抗菌素，聯合抗菌素優於單一抗菌素部分臨床醫生誤認為抗菌素的抗菌譜越廣譜越好，或者多聯合優於單一抗菌素，其實不然，使用廣譜抗菌素或多種抗菌素聯合不當，不但易使細菌產生耐藥，還能影響正常菌群，抗菌譜越廣泛或聯合的越多，影響的範圍越大，造成菌群失調就越嚴重[5]。在明確病原菌及藥敏結果的情況下，應盡可能選擇窄譜抗菌素。
3.2 對發熱的患者均使用抗菌素引起發熱的**非常複雜，發熱可以是感染性疾病所致，也可能是腫瘤性疾病或風濕系統疾病所引起，即便是感染性疾病，也可能是病毒感染，所以在使用抗菌素之前應首先考慮發熱的可能原因。有些醫生對普通感冒或上呼吸道感染，或者不明原因的發熱，首選抗菌藥物**，認為抗菌素可以治感冒，抗菌素可以退燒，其實普通感冒或上呼吸道感染80%~90%是由病毒感染，應用抗菌素對病毒無效。
無指標的使用抗菌素不僅會造成資源的浪費，還會給病人帶來與抗菌素使用相關的不良事件。
3.3 錯誤的認為新藥比老藥好，貴重藥比便宜藥好，進口藥比國產藥好臨床醫生中存在這種觀點的比較普遍，尤其是在基層醫院，實際上很多老的抗菌素經過較長時間的臨床實踐的考驗，療效較為確切，安全性較為可靠。如最早發現的青黴素到目前臨床仍廣泛應用。
還有的認為對於感染病人第
三、四代頭孢菌素的作用優於第
一、二代頭孢菌素，這是由於對頭孢菌素類認識不足所致。第
三、四代頭孢菌素對革蘭氏陰性菌的抗菌作用，包括腎毒性及進入腦脊液內的濃度優於第
一、二代頭孢菌素，但對於革蘭氏陽性球菌的作用則低於前二代頭孢菌素。
3.4 三代頭孢菌素作為**「社群獲得性肺炎」的首選藥物社群獲得性肺炎的致病菌主要是革蘭氏陽性菌（肺炎鏈球菌）和非典型病原體（如支原體、衣原體和軍團菌等），而第三代頭孢菌素對這些病原體的作用並不強。
3.5 當一種藥物療效不好時，同類藥物之間的更換例如，第三代頭孢菌素之間存在交叉耐藥性，當某種第三代頭孢菌素無效時，再應用其他第三代頭孢菌素往往也無效。氨基糖甙類、喹諾酮類等抗菌素其同類之間都存在交叉耐藥的情況。
3.6 喹諾酮類藥物用於兒童、孕婦和哺乳期婦女等在動物試驗中喹諾酮類藥物有致畸作用並影響骨骼的發育，因此不宜用於兒童、孕婦和哺乳期婦女，也不宜做為一線抗結核藥使用。
以上是抗菌素使用過程中需注意的一些問題，希望臨床醫生能不斷加強有關抗菌素的理論知識學習，合理的應用抗菌素，造福於廣大的患者。
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