血友病是x染色體遺傳性出血性疾病，包括血友病a（因子vii缺乏）和血友病b（因子iv缺乏）。目前血友病的**主要是因子替代**，但隨之帶來了例如沉重的經濟負擔以及獲得性凝血因子抑制物的等一系列的問題，因此基因**日益成為人們關注的熱點，也可能成為完全**血友病的方法。本文對血友病的診斷和**以及2023年ash會議中的內容作一介紹。
1．血友病的診斷
絕大多數本病患者是男性，女性患者罕見，通過詳細地詢問出血病史、家族史以及實驗室檢查可以明確診斷。其中實驗室檢查尤為重要，主要包括篩選試驗、臨床診斷試驗和基因診斷試驗。
篩選試驗包括：內源途徑凝血試驗、外源途徑凝血試驗（凝血酶原時間，pt）、出血時間、血小板計數、血小板聚集試驗，以及凝血酶時間（tt）和fxiii試驗等。以上除內源途徑凝血試驗外，其他試驗均正常。
內源途徑篩選試驗中血友病患者啟用的部分凝血活酶時間（aptt或kptt）延長，但aptt不能鑑別血友病的型別，需進一步做凝血活酶生成試驗和糾正試驗，biggs凝血活酶生成試驗（tgt）敏感並可鑑別血友病a、血友病b或fxi缺乏。
臨床診斷試驗包括：因子viii活性（fviii:c）測定輔以fviii:
ag測定和因子ix活性（fix:c）測定輔以fix:ag測定可以確診血友病a和血友病b，同時可根據結果對血友病進行臨床分型；同時應行vwf:
ag測定（血友病患者正常）可與血管性血友病鑑別。測定方法分為一期法和二期法，一期法操作簡單，使用廣泛。有些患者可作抗體篩選試驗和抗體滴度測定以診斷因子抑制物是否存在。
基因診斷試驗主要用於攜帶者檢測和產前診斷，目前用於基因分析的方法主要有dna印跡法、寡核苷酸探針雜交法（doh）、聚合酶鏈反應（pcr）、核苷酸序列分析法等。血友病的產前診斷可在妊娠8～10周進行絨毛膜活檢確定胎兒的性別以及通過胎兒的dna檢測致病基因；在妊娠的15周左右可行羊水穿刺進行基因診斷。如果上述方法失敗，在妊娠的20周左右，於胎兒鏡下取臍帶靜脈血，測定因子水平和活性，可明確診斷。
近年來在體外受精卵中，取出單個細胞就可以鑑定非常早期的胚胎的性別並可行dna分析。因為這種方法是在所有細胞分化之前進行的，所以不會對胎兒造成不良影響。
3替代**是預防和**血友病患者出血的主要**方法，即在需要時輸注凝血因子製劑。血友病a患者輸注fviii製劑，臨床上多用百分數表示因子水平，100％相當於1u/ml。每公斤體重輸注1u fviii能夠提高水平2％。
應根據因子在體內的清除、代謝半衰期以及體內分布來計算替代**劑量，同時還應考慮到出血部位和出血的嚴重程度等臨床因素。fviii的半衰期約為8～12小時，而fix的半衰期約為18～24小時。**血友病出血時，應遵循早治、足量和維持足夠時間的原則。
fviii替代**的製劑有冷沉澱、濃縮的fviii、重組fviii以及新鮮的全血或血漿（現已少用）。新鮮冰凍血漿或冷沉澱血漿的上清液含有fix，但所需的輸注量較大且易傳染病毒，現已少用。現用的fix製劑主要有凝血酶原複合物、濃縮的fix和重組fix。
目前，替代**的因子可根據下列情況而分類：①**，如正常血漿和基因工程**；⑵因子純度；③生產中採取的病毒病原體失活方法，如熱處理，新增可溶去汙劑，色譜分離，或是聯合應用以上方法；④因子是否啟用，如rfviia（用於異種或自身抗體抑制物患者）以及未活化的凝血原酶複合物（用於血友病b或低滴度ix因子抑制物患者）；⑤對於rfviia, rfviii,和rfix,，是否存在外源性動物蛋白或人白蛋白，如第一代viii產品在細胞培養和最終產品中都包含了人和動物白蛋白，而第三代產品在任何階段都不存在人或動物蛋白（除了特異純化重組的人凝血因子以外）。與血漿**產品相比，重組因子更安全。
對於血友病初治患者，盡可能的使用重組凝血因子。
基因工程fviii濃縮劑的一種變異型別是第二代b結構域缺失型（bdd）rfviii，這一產品的獨特之處在於b結構域的缺失，而凝血活性是不需要b結構域的。這種rfviii的分子量是170 kda，而全長的野生型rfviii分子量則為280 kda。凝血酶蛋白水解後啟用的b結構域缺失分子與啟用的全長的天然rfviii的結構基本相同。
與天然野生型rfviii相比通過轉染細胞系bdd-rfviii的合成增高了15倍；然而它的有效分泌物因為受到內質網中分子伴侶的缺陷相互作用而受到了干擾，這種分子伴侶在運輸正確摺疊的分子到高爾基體的過程中是必不可少的。人們正在將bdd-rfviii用於製造新的fviii製品並用於基因**。
為了減少重組替代產品傳染血源性病原體如胎牛血清中的蛋白感染素或包含在單轉殖抗體中的鼠病毒，目前已經有不含人血清不含人或哺乳動物**的營養物或穩定劑的濃縮因子上市。在2023年美國已經批准kogenate bayer/helixate nexgen (全長rfviii)和refacto
(bddrfviii，wyeth)已經作為第二代rfviii上市。benefix是唯一的rfix，也是在不含哺乳動物蛋白的細胞系統中合成的，且最終成分中無外源蛋白。未來rfviii和rfix的構建將包括新的分子，目的是：
(1)通過轉染細胞培養系統增加重組蛋白的產量；(2)延長迴圈t ；(3)在轉基因動物中合成重組蛋白，使其通過乳汁分泌；(4)修飾a1, a2和c2結構域上的抗原決定區以補償抗原分子的損失。
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