【制訂者】
全球哮喘防治創議【發布日期】
2007【出處】
中國呼吸與危重監護雜誌2023年9月第6卷第5期
【中文正文】
支氣管哮喘防治全球創議(gina)將哮喘的嚴重程度分為三度四級,其中**和四級屬於中度和重度哮喘。在整個哮喘人群當中,中重度哮喘大約只佔1/3,但在臨床上輕度哮喘患者很少就診,中重度哮喘大約佔就診患者的2/3甚至更多。中重度哮喘患者由於症狀明顯,頻繁就診,因為哮喘控制不良,經常出現急性發作,需要住院**,雖然人數不是很多,但占用了大部分的醫療資源。
無論是從提高哮喘防治的整體水平的角度,還是從減少哮喘疾病負擔的角度,都應當將中重度哮喘作為哮喘長期管理的主要的目標人群。
一、中重度哮喘的推薦**方案
對於乙個中度的哮喘患者,gina推薦的首選**是低到中劑量的吸入性糖皮質激素(ics)加長效β2 受體激動劑(laba)。當然也可以考慮ics加其他的控制性藥物,如緩釋茶鹼、白三烯調節劑等等。而對於重度的哮喘患者,gina首先推薦大劑量的ics加laba。
2023年gina進行了第5版修訂,其中乙個重大的改變就是不再使用嚴重程度的概念,而代之以哮喘控制的概念,將哮喘分為控制的哮喘、部分控制的哮喘、沒有控制的哮喘以及急性發作的哮喘。而所有的**措施都是根據哮喘的控制水平進行調整,也就是說,2006的gina**的核心是基
於控制水平的哮喘管理。具體到不同的控制水平採取什麼樣的**措施,gina推薦了五個級別的**。從第**到第四級,gina仍然首先推薦ics加laba的聯合**,當然也可以選擇其他的控制性藥物。
而第五級的**,主要針對的是所謂的難治性哮喘,經過第四級的初始**仍然不能取得哮喘的控制,則可能需要在聯合**的基礎上加口服糖皮質激素或者抗ige**[1 ]。
近年來的基礎研究和臨床研究發現,ics和laba兼顧了哮喘的兩個基
本的病理生理環節。ics主要針對氣道炎症以及氣道重構,而laba主要解決氣道平滑肌內源性功能障礙的問題。但是在一些具體的環節上,兩者之間又有交叉和重疊,如laba除了能夠舒張支氣管平滑肌之外,也能夠穩定炎性細胞膜,阻斷炎性介質的釋放,因此也具有一定的抗炎活性。
更重要的是,ics和laba在細胞水平和分子水平還具有協同效應。ics加laba聯合**的臨床療效已經得到了大量臨床研究的支援,例如2023年完成的一項名為goal的國際多中心臨床試驗[2]。這項研究有包括中國在內的全世界數十個醫院數千例哮喘患者參加。
goal研究的最後結果顯示,通過以哮喘完全控制為目標的聯合**,有40%的哮喘患者能夠取得完全控制,超過80%的患者能夠取得哮喘的良好控制。由於上述原因,2023年之後歷次修訂的gina ,均將ics加laba的聯合**作為中重度哮喘的首選**模式,其他的一些聯合**模式,如ics聯合緩釋茶鹼或白三烯受體調節劑,總體上療效不如ics加laba。
二、哮喘**的可變性和不變性
哮喘的本質是一種氣道炎症性疾病,這種慢性炎症具有長期持續的特徵,非常頑固,無症狀的哮喘患者仍然存在氣道炎症,而正規的抗炎**,雖然能夠抑制氣道炎症,但很難完全清除[3]。因此,抗炎**是乙個長期的甚至是終身的任務,從這個角度而言,在哮喘的**當中首先應當考慮的是**的穩定性、不變性和持續性。
但是哮喘的本質還具有矛盾的另乙個方面,就是所謂哮喘的可變性或
者叫變異性。所謂變異性,指的是哮喘的症狀和肺功能在一天、數天、數月或一年當中的不同季節之間是不同。這一點也是哮喘的乙個基本的特徵。
病史當中症狀具有變異性的特點是診斷哮喘的必要條件。相應的,哮喘的控制水平也是波動的。
因此,乙個好的哮喘**方案,應當與哮喘的嚴重程度相一致,與當前的哮喘控制水平相一致。其最終的目的,在於以最少的藥物、最低的成本取得最佳
的哮喘控制。而最少的藥物,也就意味著藥物的不良反應最少,長期**的安全性最高。
對大多數控制性藥物而言,數天之內就可以看到療效的出現、症狀的改
善,但是要取得充分的療效,需要3～4個月的時間。而那些病情較重的患者,或者是長期沒有**或**不充分的病人,要取得滿意的療效,則需要更長的時間。另外一點,在**的初期,在炎症很活躍的時候,需要較大劑量的抗炎藥物來盡快控制炎症,而在炎症降低到乙個較低的水平,在維持**的階段,則僅需要相對較低劑量的藥物即可。
gina反覆強調,一旦哮喘取得控制,就應當考慮降級**,其目的如前所述,是為了以最少的藥物維持最好的哮喘控制,這裡面有安全性的考慮,有費用的問題,也有病人依從性的問題。實際上,作為一名呼吸專科醫生,從哮喘**的第一天開始,就要考慮在合適的時機進行降級**。
三、關於初始**
2023年gina推薦,對大多數新診斷沒有**的患者,以及間斷**或停止**較長時間的患者,初始**從第二級開始。所謂的第二級**,也就是低劑量到中等劑量的ics或單用白三烯調節劑。而對那些症狀明顯的患者,則推薦從第**開始**,也就是低劑量的ics加laba或其他控制性藥物。
我國的哮喘患者常常因為症狀明顯才會就診,對初診的患者很難使用控制還是沒有控制的概念,這個時候需要的是正確地判斷疾病的嚴重程度。因此,國內很多專家認為三度四級分類方法還是有其存在的合理性,至少在初始**的時候,仍然是乙個很有價值的參考指標。就我國的具體情況,大多數就診的患者屬於中重度哮喘,從二級開始可能存在**不足的問題。
因此,起始**可能需要從**甚至四級開始。而初始**的成敗對於下一步的**,對於患者樹立戰勝疾病的信心,建立起對醫生的信任,以及是否能夠堅持長期維持**,具有至關重要的意義。因此,中重度哮喘的初始**不宜從低級別開始,不宜一點點爬坡,而要爭取一步到位,立竿見影。
也就是說,初始**需要強化**。強化**也應根據病人的病情,大多數患者通過**到四級的**就能取得滿意的效果,而病情較重的患者,可以考慮短程的公升級強化,例如,布地奈德/福莫特羅160/4.5每天加量到4吸,而不是通常的早1吸晚1吸,或者在聯合**的同時口服小劑量的潑尼松5～10mg,療程5～7d。
在ics加laba的基礎上,口服β2 受體激動劑或茶鹼,也有助於迅速取得哮喘的控制。
四、關於降級**
什麼時候考慮降級**呢?不是一旦控制就降級,而是要維持控制至
少3個月。2023年gina指出:如果採用ics加laba以及其他的控制性藥物的聯合**模式,在取得哮喘控制之後3個月,應當首先從ics開始減量,每3個月減少50 % ,直到最低劑量的ics ,然後才停用其他的控制性藥物如laba ,ics仍然需要繼續維持。
最低劑量的ics維持了1年,哮喘仍然維持控制,沒有**,可以考慮停藥觀察。實際上降級**分為兩種情況。第一種情況是單獨使用ics取得哮喘控制,ics的減量原則與上述一樣。
減量到最低劑量仍然能夠維持哮喘控制的時候,如布地奈德每天只需要200μg ,可以將每日2次改為每日1次給藥。第二種情況是聯合**的降級,首先從ics開始減量,每3個月減少50%,到最低劑量的時候停用laba。其他的方法包括直接過渡到單獨使用ics ,或者是將聯合**每日2次改為每日1次給藥。
gina特別指出,對部分哮喘患者,第二種或第三種降級**方法有可能導致哮喘控制不良。bateman等[4]指出,採用中到大劑量聯合**取得哮喘控制的患者,在降級**階段,繼續採用小劑量的聯合**,比直接過渡到單用ics ,能夠維持更好的哮喘控制水平。
如何選擇降級**的最佳時機?現在我們依靠的主要是臨床指標,如症狀、肺功能。既然哮喘的基本**目的是抑制氣道炎症,有沒有可能通過氣道炎症指標的監測來指導降級**,如氣道反應性、呼出氣no、呼出氣冷凝物和誘導痰嗜酸粒細胞計數?
這方面國內外都作過不少的研究[5]。2003～2023年我們曾進行了乙個為期1年6個月的臨床觀察,以了解氣道反應性是否有助於指導降級**。我們將中重度哮喘患者分為三組:
第一組為固定**組,在整個觀察期間舒利迭的劑量不變;第二組為臨床調整組,根據症狀和肺功能進行降級**;第三組,在臨床指標的基礎上,按照預定的氣道反應性指標進行降級**。結果顯示,聯合**能夠有效地降低氣道反應性,特別是在前3個月改善非常明顯,在隨後的6～18個月中,氣道反應性在乙個比較低的範圍內波動。而在哮喘控制率方面,三種降級**方法有顯著的差異。
在3 ,6 ,12及18個月中,固定**組,也就是沒有降級**的這一組,哮喘控制率最高;臨床調整組當中降級**的人次最多,但哮喘控制率,特別是在療程的後半段,有明顯的降低;氣道反應性調整組,降級**的人次稍低於固定**組,降級時間也稍晚,但取得的哮喘控制率與固定**組基本相當。因此,我們認為,單純依靠臨床指標進行降級**,並沒有完全解決氣道炎症的問題,有可能出現哮喘控制不穩甚至**,而在臨床控制的基礎上結合氣道反應性監測,是一種更可靠、更安全的降級**模式。
五、關於公升級**
gina指出,一旦哮喘失去控制,應當立即公升級**。經典的公升級**就是提高乙個**級別。但在臨床工作當中,根據哮喘病情加重的程度、發生的速度
及持續的時間,還可以採用一些比較靈活的方式。對於比較輕的、發生時間短的哮喘,可以先給予速效的β2 受體激動劑,而不急於增加控制性藥物。但重複使用1～2d,病人仍然不能回覆到原先的水平,則需要增加控制性藥物。
研究證實,ics的劑量至少需要增加4倍,而聯合**如ics加laba也需要增加4倍的劑量,如信必可加量到每天4吸。經濟比較困難者可以選擇短程口服低劑量的潑尼松或甲基潑尼松龍,療程5～6 d ,也能夠取得相似的效果。
從廣義的角度來說,急性發作的**也是一種公升級**。對於急性發作,更重要的不是在發作以後去**,而是如何預防或阻斷急性發作。一項臨床研究發現,急性發作之前,大多數病人是能夠預先感知的,在出現徵兆和真正的急性發作之間,有5～7d的時間[6]。
這樣就給我們提供了乙個進行早期干預的時間窗或者稱為機會窗,在這個時間窗當中進行早期干預,有可能阻止一次急性發作,或大大減輕急性發作的的嚴重程度。
由於布地奈德和福莫特羅快速起效的特點,這兩種藥物的復合製劑(信必可)既可以作為維持**,也可以作為緩解症狀**,即所謂的smart**方法[6]。2023年gina對這一**予以高度評價,指出smart**能夠維持更高的哮喘控制水平,降低急性發作的頻率。而這一點,與其在哮喘急性發作的極早期進行干預有關。
所謂的極早期,也就是前面談到的時間窗和機會窗。
總之,哮喘的**,特別是中重度哮喘的**,是乙個不斷評估、監測和
調整的過程,因此是乙個動態的**,變化中的**。這種**應當適應哮喘的控制水平,要體現哮喘變異性的特點。在調整的過程當中,涉及許多具體的環節,包括初始**、降級**、公升級**以及急性發作的**。
臨床醫生應當根據病人的具體情況,結合當地的醫療條件,謹慎、細心地從每乙個病例著手,逐步積累經驗,找到調整的最佳時機和最佳方法。
參考文獻
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