綜述與進展
１３劉紅，王靜，邢麗華．非小細胞肺癌組織中環氧化酶一２、血管內皮
生長因子及微血管密度檢測．［ｊ］鄭州大學學報：醫學版，２００８，
１４安莉，王靜，俞森洋．ｃｏｘ一２、ｖｅｇｆ在ｎｓｃｌｃ中的表達及與微血
管生成的關係．［ｊ］現代腫瘤醫學
一１５安莉，王靜，俞森洋．ｃｏｘ一２和ｐ５３蛋白在非小細胞肺癌中的表
達及與微血管生成的相關性研究［ｊ］．中國腫瘤臨床與**，一—
－ｌ６牟曉燕，王亞麗，白小燕，等．阻斷表皮生長因子受體和環氧合酶
一２訊號途徑對肺腺癌細胞的抗增殖作用［ｊ］．中國腫瘤生物治
一療雜誌
一２（收稿日期修回日期
微小ｒｎａ在腫瘤多藥耐藥形成過程中的作用
張副興潘磊陳培豐範春雷
腫瘤多藥耐藥是腫
源性，可分為個亞家族 。其中對等研究較為透徹。
１．調控ａｂｃｂ１的表達：ａｂｃｂ１，又稱ｐ一醣蛋白
瘤化療失敗的重要原因之一。ｍｄｒ指除對誘導其產
生耐藥的藥物產生抗藥性外，對其他結構和功能存在差異的藥物也可產生抗藥性。ｍｄｒ的機制較為複雜，主要涉及ａｔｐ結合盒轉運蛋白超家族成員介導的藥物外
是一種相對分子質量為１７０ｋｄａ的磷
酸醣蛋白，屬於ａｂｃ跨膜轉運蛋白超家族一員，它可以轉運包括藥物、多肽、類脂等在內的數百種結構各異的複合物，從而影響藥物的攝取和分布，是ｍｄｒ經
典機制之一 。ｚｈｕ等首次報道了ｍｉｒｎａ通過調控的表達調節耐藥性。作者發現ｍｄｒ細胞株ａ２７８０ｄｘ５和ｋｂ—ｖ中ｍｉｒ一２７ａ
排、腫瘤細胞對凋亡的耐受、腫瘤微環境改變等¨ 。越來越多的研究發現微小與ｍｄｒ高
度相關。ｍｉｒｎａ是一類長約２１～２５個核苷酸的單
鏈非編碼ｒｎａ，通過結合到ｍｒｎａ的３ 非編碼區（３ｕｔｒ），降解ｍｒｎａ或抑制其翻譯過程，從而抑制轉
錄後基因表達。ｍｉｒｎａ通過對ａｂｃ轉運蛋白、細胞
和ｍｉｒ一４５１的表達量相對於其親本ａ２７８０和ｋｂ一３—１顯著上調。用ｍｉｒ一２７ａ和ｍｉｒ一４５１反義核苷酸轉染ａ２７８０ｄｘ５細胞後，ｐ—ｇｐ和ｍｄｒ１ｍｒｎａ的
凋亡的調節等途徑，使其與ｍｄｒ形成了密切的聯絡。
現對ｍｉｒｎａ與ｍｄｒ相關研究進展進行綜述。一、
基於ａｔｐ結合盒的ｍｄｒ
ａｂｃ轉運蛋白是通過依賴ａｔｐ的藥物外排幫浦、
介導ｍｄｒ的一類膜轉運蛋白，ａｂｃ轉運蛋白的異常
表達均降低。相反，擬ｍｉｒ一２７ａ和ｍｉｒ一４５１寡核
苷酸處理後卻使ａ２８７０中ｍｄｒ１的表達量增加。細
表達導致ｍｄｒ。人類４９種ａｂｃ轉運蛋白廣泛涉及各種生理過程，其中至少１５種ａｂｃ轉運蛋白被證實與ｍｄｒ相關 』。ａｂｃ轉運蛋白根據序列和結構同
**專案：浙江省大學生科技創新活動計畫（新苗人才計畫）**資助專案
作者單位：３１００５３ 杭州浙江中醫藥大學第一臨床醫學院（張
胞對ｐ—ｇｐ轉運藥物的敏感性和細胞內藥物蓄積量在轉染反義ｍｉｒ一２７ａ和ｍｉｒ一４５１後均增加，從而
證明ｍｉｒｎａ通過調節ｍｄｒ。
２．調控ａｂｃｃ１的表達：ａｂｃｃ１，又稱多藥耐藥相關蛋白一１），是ａｂｃ跨膜轉運蛋白超家族一員，相對分
子質量１９０ｋｄａ，在ｍｒｐ蛋白家族中發現最早、研究
副興、潘磊、陳培豐）；浙江中醫藥大學生命科學學院（範春雷）
通訊作者：範春雷，教授，電子信箱
最為深入 。ｌｉａｎｇ等在探索ｍｉｒｎａ是否參與對
２００醫學研究雜誌２０１３年２月第４２卷第２期
ｍｒｐ一１的調節與影響腫瘤細胞對化療藥物的敏感
綜述與近展
醌敏感。從而提出合理的假設，即ａｂｃｇ２陽性（ａｂ．
ｃｇ２ ）幹細胞在膠質瘤化療耐藥中起重要作用，ａｂ．
性時，使用ｍｉｒｎａ微陣列分析了ｍｉｒｎａ在ｖｐ一１６
耐藥細胞ｍｃｆ一７／ｖｐ及其親本ｍｃｆ一７中的表達水平，結果發現ｍｃｆ一７／ｖｐ中ｍｒｐ一１ｍｒｎａ和蛋白
ｃｇ２可能是ｍｉｒ一３２８的作用靶點。
二、細胞對凋亡的耐受
表達量增高，而ｍｃｆ一７／ｖｐ細胞ｍｉｒ一３２６的表達
量低於其親本ｍｃｆ一７。ｍｉｒ一３２６在一些晚期乳腺癌組織中也呈現低表達，且與ｍｒｐ一１的表達量呈負
凋亡是細胞內在的程式性死亡，對維持組織內穩
定十分重要。越來越多的研究發現腫瘤細胞對凋亡
的耐受可能與ｍｄｒ有關。ｍｉｒｎａ通過眾多途徑使
得細胞對凋亡產生耐受，從而促成了ｍｄｒ。
相關。此外，提高ｍｉｒ一３２６的水平可使ｍｃｆ一７／ｖｐ細胞ｍｒｐ一１的表達量降低，同時使細胞對ｖｐ一１６
和阿黴素的敏感性提高。這些發現證實ｍｉｒｎａ可通
過ｍｒｐ一１介導細胞耐藥性。
３．調控ａｂｃｃ２的表達：ａｂｃｃ２，又稱多藥耐藥相關蛋白
ｍｒｐ一２），是ａｂｃ跨膜轉運蛋白超家族一員，含１５４５個氨基酸，其結構與ａｂｃｃ１相同 。ｘｕ等
研究了ｍｉｒｎａ在結腸癌細胞ｍｄｒ形成過程中的作
用。作者使用ｍｉｒｎａ微陣列分析了結腸癌ｍｄｒ細
胞株及其親本的表達水平。ｍｉｒ一２９７在中的表達
相對於其親本ｈｃｔ１１６顯著降低。ｍｒｐ一２在鉑類耐
藥細胞中是一種重要的ｍｄｒ蛋白，同時ｍｒｐ一２可能是ｍｉｒ一２９７作用的潛在靶點。ｍｉｒ一２９７在一些
結腸癌組織中表達下調且與ｍｒｐ一２的表達水平呈負相關。ｍｉｒ一２９７的異常表達降低了ｍｒｐ一２蛋白表達水平且使細胞對藥物敏感性均增加。綜上所述，
ｍｉｒ一２９７可能通過調控ｍｒｐ一２的表達從而產生耐藥性。
４．調控ａｂｃｇ２的表達：ａｂｃｇ２，又稱乳腺癌耐藥蛋白是ａｂ．
ｃｇ亞家族的第２大成員，相對分子質量７５ｋｄａ，最初
發現於乳腺癌ｍｄｒ細胞¨…。「等基於對以下研
究的分析，建立了ｍｉｒ一３２８通過調節ａｂｃｇ２造成膠質母細胞瘤幹細胞的化療耐藥性的假設：①ｍａｌｚ—
ｋｏｒｎ等¨ 發現高分級膠質瘤細胞ｍｉｒ一３２８表達量
呈低水平；②ａｂｃｇ２減少細胞內化療藥物的蓄積，與膠質瘤分期和耐藥正相關¨ ；③ａｂｃｇ２表達水平越
高，膠質瘤的分期越高。ａｂｃｇ２的過表達在多種腫
瘤耐藥形成過程中起重要作用。ａｂｃｇ２的表達量在
腫瘤幹細胞中尤其增高¨ ；④ｊｉｎ等¨ 證明１００％的膠質瘤幹細胞（即ｃｄ１３３ 細胞）ａｂｃｇ２呈陽性，然
而與其對應的ｃｄ１３３陰性（ｃｄ１３３一）細胞呈ａｂｃｇ２陰性。更進一步，用競爭性抑制劑尼卡地平抑制ａｂ－ｃｇ２表達可使ｃｄ１３３陽性（ｃｄ１３３ ）細胞對公尺託蒽
１．ｂｃｌ一２和ｘｉａｐ：ｂｃｌ一２是細胞凋亡的抑制基
因，在大多數人類腫瘤中都表現為過度表達。ｂｃｌ一２
的異常表達是ｍｄｒ的重要機制之一。而ｘｉａｐ是人
類凋亡抑制蛋白家族的重要成員，是一種具有細胞凋亡抑制作用的蛋白。ｚｈｕ等¨釗在探索ｍｉｒｎａｓ在人類胃癌和肺癌細胞株ｍｄｒ形成過程中的作用時，發
現ｍｉｒ一２００ｂｃ／４２９簇下調，而ｂｃｌ一２和ｘｉａｐ在和ａ５４９／ｃｄｄｐ細胞中相對於其
親本均上調。ｍｉｒ一２００ｂｅ／４２９簇的高表達可使和ａ５４９／ｃｄｄｐ對抗癌藥
敏感。ｂｃｌ一２和又都與ｍｄｒ密切相
關，從而表明ｂｃｌ一２和ｘｉａｐ是ｍｉｒ一２００ｂｃ／４２９族的共同靶基因。ｍｉｒ一２００ｂｃ／４２９簇的強化表達導致ｂｃｌ一２和ｘｉａｐ蛋白水平降低，同時使這兩種耐藥細
胞對ｖｃｒ和ｃｄｄｐ引起的凋亡敏感，從而證明ｍｉｒ
一２００ｂｃ／４２９在ｍｄｒ形成過程中起重要作用，其可
能機制是通過以ｂｃｌ一２和ｘｉａｐ為靶點對細胞凋亡產生調節作用。
作為乙個重要的腫瘤抑制基因，可通過ｐｉｐ 途徑、ｆａｋ途徑、ｍａｐｋ途徑等發揮其脂質磷酸酶和蛋白磷酸酶活性，誘導細胞凋亡。ｌｉａｎｇ等ⅲ 在**ｍｉｒ一１９是否參與調節細胞ｍｄｒ和癌
細胞對化療藥物的敏感性時，發現ｍｉｒ一１９在３種ｍｄｒ細胞ｍｃｆ一一７／ｖｐ一１６、ｍｃｆ一
７／ｍｘ１００中的表達均高於其親本ｍｃｆ一７，ｍｉｒ一１９ａ的表達與ｐｔｅｎ呈負相關。應用ｍｉｒ一１９ａ抑制劑可使ｍｄｒ細胞對化療藥物敏感。體內應用化學修飾的
ｍｉｒ一１９ａ抑制劑一１９ａ可使細胞對化
療藥物敏感，說明ｍｉｒ一１９ａ可通過調節ｐｔｅｎ從而
調節ｍｄｒ。
上皮性鈣黏附蛋白
ｉｎ）是黏附分子中鈣離子依賴的細胞黏附素家族中的
一員，對維持正常上皮細胞形態和結構完整性起著
重要作用。ｃｈｅｎ等¨ 研究了ｍｉｒｎａ一２００ｃ對胃癌細胞的生物學特點的影響及鈣黏蛋
２０１綜述與進展
白在ｍｉｒｎａ一２００ｃ調節路徑中的作用。將
細胞及其親本ｓｇｃ７９０１分別轉染ｐｒｅ
一２００ｃ和檢澳０
轉染ｐｒｅ一２００ｃ後ｍｉｒｎａ一２００ｃ的表達，顯示ｍｉｒｎａ一２００ｃ在細胞的表達
量相對於其親本ｓｇｃ７９０１顯著提高。ｍｔｔ法檢測細胞對順鉑、５一ｆｕ、紫杉醇和阿黴素的藥物敏感性，發
現轉染ｐｒｅ一２００ｃ組顯著低於陰性對照組。同時檢測轉染後細胞增殖情況，發現細胞增殖相對於陰性對照組顯著降低法檢測鈣黏蛋白、ｂａｘ、ｂｃｌ一２的表達，發現和
ｂａｘ的表達量在ｐｒｅ一２００ｃ轉染組顯著高於陰性對照組，而ｂｃｌ一２顯著低於對照組。此外，鈣黏蛋白在
ｓｇｃ７９０１轉染鈣黏蛋白ｓｉｒｎａ後明顯的被抑制。ｅ
—顯著下調了ｂａｘ的表達量而顯著上
調ｂｃｌ一２的表達量。以上結果證明ｍｉｒｎａ一２００ｅ可直接通過鈣黏蛋白調節細胞凋亡，這可能是反轉耐藥的機制。
４．ａｄａｍ一１７：去整合素一金屬蛋白酶１７（ａｄ—ａｍ一１７）是一種鋅依賴的多結構域ｎ型跨膜蛋白，在腫瘤的病理過程中起重要作用。ｘｕ等在**
了ａｄａｍ一１７和ｍｉｒ一２２２在ｍｄｒ大腸癌中的作用
時，發現ａｄａｍ一１７呈高表達，ｍｉｒ一２２２的表達水平與ａｄａｍ一１７的表達水平呈負相關。提高和ｈｃｔ一８／ｖｃｒ細胞ｍｉｒ一２２２量可降低ａｄａｍ一１７蛋白量水平，使細胞凋亡增加。從而說明
ｍｉｒ一２２２對調節ａｄａｍ一１７在ｍｄｒ形成過程中起
到重要作用。
三、其他
ｃｓｆ一１（ｍ—ｃｓｆ，巨噬細胞集落刺激因子），由
單基因編碼的包含乙個鏈間二硫鍵的同源二聚體糖
蛋白，在惡性腫瘤多呈異常公升高。ｙａｎｇ等叫在研究ｍｉｒ一１３０ｂ在卵巢癌ｍｄｒ形成過程中的作用時發
現，卵巢癌中ｍｉｒ一１３０ｂ的下調與ｆｉｇｏ ｉｌｉ一１ｖ臨床分期和組織學分化的惡性程度有關。ｍｉｒ一１３０ｂ在
ｍｄｒ卵巢癌細胞中表達下調，而恢復ｍｉｒ一１３０ｂ的表達可使細胞對抗癌藥物敏感。在卵巢癌組織和耐
藥細胞中均發現ｍｉｒ一１３０ｂ高甲基化，甲基化程度與ｍｉｒ一１３０ｂ的表達水平呈負相關，用５～ａｚａ—ｃｄｒ
脫甲基化可啟用ｍｉｒ一１３０ｂ在卵巢癌細胞中的表
達，同時使細胞對順鉑和紫杉醇的敏感性增強。ｃｓｆ
一１在卵巢癌組織和細胞株中的表達和ｍｉｒ一１３０ｂ
的表達水平呈負相關，螢光素酶檢測
２０２．
ｓａｙ）證實ｃｓｆ一１是ｍｉｒ一１３０ｂ的直接靶點。去除
ｃｓｆ一１可使卵巢癌細胞對抗癌藥物產生敏感性，部分減弱耐藥性起到類似ｒｎｉｒ一１３０ｂ抑制劑作用。綜
上所述，ｍｉｒ一１３０ｂ的低表達通過結合ｃｓｆ一１的３ｕｔｒ，促成了卵巢癌ｍｄｒ的形成。
四、問題與展望
綜上所述，越來越多的研究證實ｍｉｒｎａ與腫瘤ｍｄｒ密切相關，有關ｍｉｒｎａ在腫瘤ｍｄｒ形成過程中的作用研究主要集中在對ａｂｃ轉運蛋白及凋亡的
調控。但ｍｉｒｎａ參與腫瘤ｍｄｒ形成的機制不是單
一的，而是多種機制共同作用下的結果，這也為反轉
耐藥提供了多個靶點。進一步揭示ｍｉｒｎａ對ｍｄｒ性的調節機制，將有助於逆轉耐藥性，提高腫瘤臨床
**療效。
目前，國內外的研究多致力於探索發現與ｍｄｒ細胞相關的ｍｉｒｎａ及其可能的靶點，而對於如何將現有的發現轉化為有效的**藥物，或如何提出切實
有效的**方案，應用於臨床，還有待於深入研究。
參考文獻３４
一－—一
一醫學研究雜誌２０１３年２月第４２卷第２期
一綜述與進展
一一２００ｃ ｏｎ
一ｌ０１１
一一１３０ｂ ｉｎ
（收稿日期修回日期
一輔助生殖技術單卵多胎妊娠的影響因素研究進展
肖宇呂傑強
自然妊娠中的單卵多胎是相當少見的，其發生率隨著妊娠胚胎數的增多而明顯降低。單卵雙胎的發生率約為０．４％，單卵三胎為０．００４％，單卵四胎以上
則極為罕見 。隨著輔助生殖技術的發展，單卵多
形成，此時的**將會產生單胎盤單絨毛膜雙羊膜雙
胎；受精後８—１３天，羊膜囊已經形成，並且幾乎完全
包繞了發育中的胚胎，此時的**則會產生單胎盤單
絨毛膜單羊膜雙胎；發生於１３天後的胚胎**則會
胎妊娠的發生率較自然情況下有明顯增加，達到
。導致聯體胎兒的產生 。
單卵３胎及以上多胎的發生則較單卵雙胎更為
多胎妊娠對母體、胚胎多個
方面存在不利影響，而妊娠胚胎數越多，造成的危害則越大。單卵多胎因其特殊的解剖結構，對母嬰可能造成更多的危害。本文總結分析既往文獻，並對輔助生殖技術中單卵多胎妊娠的發生機制和影響因素等
方面進行討論。
一複雜等提出一種假設，胚胎在受精後４—８天內**成雙胎，**後的胚胎在第８天之前
又再發生多次**，最終形成３個以上的胚胎。另一種可能的機制是，透明帶上有多個缺口，胚胎從透明帶穿出時在多處發生嵌頓，從而**成多個胚胎。
二、影響因素
、形成機制
單卵多胎形成的機制尚未完全明確。簡單來說，
單卵多胎是受精卵發育成為胚胎的各個時期中胚胎
儘管輔助生殖技術導致單卵多胎發生率增高的
原因尚未完全明確，仍有多數生殖專家研究認為，母親高齡、透明帶操作、胚胎培養時間、體外培養條件、促排卵**以及移植入官腔內的胚胎數量等因素可能與之有關 。
１．母親高齡：一些研究顯示，在自然妊娠中，與２５歲以下的婦女相比，３５歲以上婦女的單卵雙胎發
細胞團**的結果。以單卵雙胎為例，如果**發生在受精後７２ｈ內，由於成羊膜細胞緊貼著細胞滋養
層，絨毛膜尚未分化形成，將會產生雙絨毛膜雙羊膜單卵雙胎，且有各自的胎盤或者乙個融合的胎盤；而在受精後第４～８天，胚胎的滋養層和內細胞團已經
作者單位：３２５０００ 溫州醫學院附屬第二醫院生殖中心通訊作者：肖宇，電子信箱
生率可高出１２％～２２％ 。產生這種現象的可能機制為：隨著年齡的增大，透明帶會發生一種未知的變化，其平均厚度減少，導致多個位置同時溶解，使得囊２０３
Exosomes及其在腫瘤治療中的作用
及其在腫瘤 中的作用 摘要 exosomes是多種活細胞體內分泌的小囊泡體,表面含有大量的與其 和功能密切相關的蛋白質和脂質成分。大量研究表明在體內外，exosomes能誘發和增強機體的免疫反應，表現出一定的抗腫瘤能力。近年來，exosomes的免疫調節作用在腫瘤 中的應用受到越來越多的人的關注。本...
多矢在軸,事半功倍
遼寧省大連市103中學姜啟友 摘要 力學的許多問題都需要建立直角座標系來解決，關於如何建系的問題，有人分了一般及特殊兩種情況進行闡述。本文試圖從解方程方便的角度對這兩種情況進行歸納 整合，以提高學生解決問題的效率和成功率。關鍵詞 建系多矢在軸 牛頓第二定律是力學的基本規律，是力學的核心知識，在整個物...
護理程式在惡性腫瘤化療中的應用
昆明醫學院學報 張佩珠，楊莉英 昆明市富民縣人民醫院，雲南富民 關鍵詞 護理程式 惡性腫瘤化療 應用 中圖分類號 文獻標識碼 文章編號 由於惡性腫瘤具惡性程度高 率低 病程長 所用藥物毒副反應大 病人及家人 積極性低等特點，而加大了護理丁作的難度，從而 前健康狀況的評估，是護理診斷的依據，就癌症病人...