作者：上海交通大學附屬第六人民醫院內分泌代謝科馬曉靜，包玉倩，賈偉平
糖化白蛋白（ga）是血液中葡萄糖與白蛋白發生非酶糖化反應的早期醣基化產物。因白蛋白在體內的半衰期較短（約17 d），且白蛋白與血糖的結合速度比血紅蛋白快，所以ga對短期內血糖變化比糖化血紅蛋白（hba1c）敏感，通常認為ga測定可反映患者近期（約2周）的血糖控制情況，目前ga已成為臨床上應用較廣泛的血糖監測指標。本文將簡述ga與糖尿病篩查和診斷的研究進展。
一、ga與hba1c的關係
多項研究表明30 d內的血糖水平影響hba1c水平達50%，而90～120 d只影響10%。所以，在血糖監測體系中ga是對hba1c的有效補充。近年來，ga與hba1c的關係受到廣泛重視，通過研究ga與hba1c的關係可進一步認識ga的臨床意義。
既往許多研究均聚焦於糖尿病患者中進行上述關係的**，發現ga/hba1c比值無論是在單純飲食控制、口服降糖藥還是胰島素**的2型糖尿病以及1型糖尿病的人群中在2.0～4.0範圍內，1型糖尿病中為3.
3～3.5，2型糖尿病中為2.7～3.
0，平均在3左右。
2023年tahara等對日本154例2型糖尿病患者的研究見到，ga=2.74× hba1c+2.26，與hba1c 7.
0%對應的ga 值為21.4%。同期lee等對南韓1038例2型糖尿病患者的研究見到，其回歸方程為ga=3.
66×hba1c－8.01，與hba1c 7.0%相對應的ga對應值為17.
6%。我們對898例正常糖調節者、695例糖調節受損患者及939例新診斷2型糖尿病患者的分析見到，ga與hba1c呈正相關（r=0.701，p<0.
01），ga=2.871×hba1c－0.112，與hba1c 7.
0%相對應的ga對應值為20.0%。其中糖尿病亞組的分析顯示，ga=3.
636+2.452×hba1c，與hba1c 7.0%相對應的ga對應值為20.
8%，ga/hba1c接近於3。因此，在血糖穩定的情況下，臨床上我們通常還可以用hba1c=ga/3的簡易公式來初步推算hba1c的水平。
二、ga水平與動脈粥樣硬化病變程度的關係
動脈粥樣硬化是長期慢性炎症性過程，它並非在糖尿病確診後才啟動，在血糖公升高但仍未達到糖尿病診斷標準時就已啟動，隨著血糖的增高而進展加速。既往研究表明，作為糖尿病患者體內主要的早期醣基化產物，ga可通過破壞內皮細胞功能，導致血管壁的氧化應激和炎症反應、刺激平滑肌細胞增殖和遷移等病理過程，加快動脈粥樣硬化和糖尿病血管併發症的發生與發展。因此ga在糖尿病動脈粥樣硬化病理生理機制中起到重要作用。
近年瑞金醫院蒲里津等對接受冠脈造影檢查的2型糖尿病患者的系列研究顯示，ga是**2型糖尿病患者冠狀動脈病變的發生及其嚴重程度的重要指標之一，ga≥19%是2型糖尿病患者冠心病發生的獨立危險因素，ga≥21%可提示冠狀動脈3支病變，此外以ga≥20%**冠心病和冠狀動脈3支病變優於hba1c≥7.0%。furusyo等研究發現，ga水平與頸動脈內膜中層厚度正相關（r=0.
124，p<0.01），受試者工作特徵（roc）曲線分析顯示**糖尿病的ga切點為15.5%，相當於hba1c為5.
8%，ga對糖尿病患者頸動脈硬化的發生有**作用。而我們對306例接受冠脈造影檢查的患者的研究發現，冠心病患者ga水平明顯公升高，ga不僅在高血糖人群的冠心病發病中起重要作用（β=0.176，p=0.
028），而且在正常糖耐量人群中亦是冠心病的獨立危險因素（β=0.660，p=0.019）。
此外我們還發現冠心病人群的hba1c水平雖然明顯公升高，但未見到hba1c與冠心病之間有直接關聯。因此，在進行干預的人群中，ga對冠心病的**價值可能較hba1c更有意義，同時ga水平對糖尿病患者心血管事件的**能力尚有待進一步研究。
三、ga與糖尿病的篩查和診斷
的正常參考值：hba1c目前在正常值、篩查和診斷糖尿病、判定糖尿病人群的血糖控制效果的標準以及**糖尿病患者的血管併發症等的方面，已形成了共識。而ga作為新的監測方法，至今尚未實施標準化的檢測方法及質控，且其與糖尿病慢性併發症發生、發展間的大樣本、多中心、前瞻性研究才剛剛起步，特別是目前尚缺乏可供臨床參考的公認的正常值。
目前有關ga自然人群調查和前瞻性的隨訪研究難以獲得，因此通過對正常人ga結果的分析以建立正常參考值是目前可行的途徑。2023年日本糖尿病學會年報中提出日本人群ga參考範圍為12.3%~16.
9%。近年國內各地亦開展了ga正常參考值的研究。我們採用全國10個中心的協作研究，測定了380例正常體重、正常糖調節者的ga水平，推薦10.
8%~17.1%作為中國人ga的正常參考值。同期周翔海等對北京地區576例正常糖耐量者的分析顯示ga正常參考值為11.
9%~16.9%。近年furusyo等對1575例既往無糖尿病史日本社群居民（年齡 26～78歲）的研究顯示，ga正常參考值為10.
0%~15.0%。hiramatsu等對日本574名健康妊娠婦女的研究顯示，ga正常參考值為11.
5%~15.7%。
與糖尿病的篩查和診斷：目前糖尿病的診斷標準是根據對人群流行病學的研究結果而制定的，其切點的確定或是與併發症的危險性相關，或是與糖尿病發生風險相關，而並不是導致糖尿病的病理生理發生明顯變化的切點。而篩查試驗不同於診斷測試，敏感性要比特異性重要，但是目前用於篩查糖尿病的血糖標準與那些用於診斷的相同。
與診斷標準相比，糖尿病的篩查標準的建立仍有爭議。
近年來hba1c這個血糖監測的指標已引入到了糖尿病的篩查和診斷領域。2023年美國糖尿病學會及2023年世界衛生組織（who）分別將其作為糖尿病新的篩查和診斷補充方法。然而目前尚不清楚ga對篩查和診斷糖尿病的價值。
我們對醫院背景的糖尿病高危人群（n=1971）的研究顯示，與hba1c相似，ga同樣適合於糖尿病的篩查，聯合檢測空腹血糖和ga可使糖尿病篩查效率提高6.7%，其篩查切點分別為6.1 mmol/l和17.
1%。ga異常是提示糖尿病高危人群需行口服葡萄糖耐量試驗（ogtt）檢查的重要指徵，尤其對於空腹血糖正常者意義更為明顯。隨後我們對1480名受試者聯合檢測ga和hba1c水平，結果提示兩者聯合檢測能進一步提高糖尿病的篩查效率，當ga≥17.
1%或hba1c≥6.1%時應進行ogtt以明確有無糖尿病。而我們對2058例骨折創傷人群的研究則顯示，應用ga鑑別隱匿性糖尿病和應激性高血糖的切點為17.
5%。2023年日本一項對1575例既往無糖尿病史的社群人群的研究顯示，ga診斷糖尿病的roc曲線最佳切點為15.5%，其敏感性和特異性均為83.3%，ga 15.
5% 對應於空腹血糖 6.0 mmol/l（低於目前採用的糖尿病診斷標準：空腹血糖7.
0 mmol/l）；提示ga可作為目前糖尿病診斷標準的補充，並推薦ga≥15.5%為**普通人群早期糖尿病的理想指標。國內鄭華等對509例糖尿病高危人群的分析顯示，hba1c診斷糖尿病的roc曲線的最佳切點為6.
75%（靈敏度75.5%，特異度93.2%），ga的最佳切點為17.
45%（靈敏度70.1%，特異度91.6%）。
當hba1c≥6.75%時診斷的準確性為94.9%，而ga≥17.
45%時診斷的準確性為93.3%，提示hba1c≥6.75%和ga ≥17.
45%可作為診斷糖尿病的一種參考方法。
四、影響ga檢測結果的因素
與白蛋白更新速度：由於ga水平受血清白蛋白半衰期的影響，所以血清白蛋白的更新速度影響ga的水平。同樣的血糖水平，血清白蛋白更新速度加快（如甲狀腺功能亢進、腎病症候群、應用糖皮質激素等）的個體ga水平呈現低值，而更新速度降低（如甲狀腺功能減退、肝硬化等）的個體ga水平呈現高值。
因此，對於有白蛋白代謝異常疾病的患者，使用ga評估血糖控制水平應慎重。特別是在肝硬化患者，由於其紅細胞更新速度增高和白蛋白合成障礙，導致ga/hba1c的比值顯著增高，因此ga和hba1c都不能正確反映其血糖狀態。
甲狀腺激素是調節白蛋白代謝的主要激素之一，不同甲狀腺激素水平通過對白蛋白的合成和分解代謝率影響，間接增加或減少白蛋白的醣基化作用時間，對血清ga水平形成負性調節。koga等［27］研究發現，甲狀腺功能紊亂引起ga水平變化，ga與促甲狀腺激素（tsh）正相關（r= 0.723，p<0.
01），與游離三碘甲狀腺原氨酸（ft3）及游離四碘甲狀腺原氨酸（ft4）負相關（r值分別為-0.661、-0.673，p均<0.
01）。因此甲狀腺功能亢進症可使ga測定結果降低，甲狀腺功能減低可使ga測定結果公升高，選擇ga作為血糖監測的指標時，必須排除甲狀腺激素對ga的影響。但是，目前甲狀腺激素與白蛋白的詳細調節機制還不十分清楚，有待進一步研究與**。
引起貧血的疾病難以用hba1c值判斷其真實血糖水平，此時可以用ga可以替代hba1c。freedman等對444例糖尿病和終末期腎病患者進行了平均2.25年的隨訪後發現，與hba1c和隨機血糖相比，ga可精確**糖尿病和終末期腎病患者的住院率與死亡率（p<0.
01），因此建議對於透析的糖尿病患者須考慮用 ga 替代hba1c監測血糖控制情況。
與體脂分布的關係：ga除了受白蛋白代謝速度的影響外，體脂也是其重要影響因素。近年來，研究者們開始關注肥胖和體重指數（bmi）對ga水平的影響，國內外的研究結果均顯示在肥胖的非糖尿病兒童及糖尿病或非糖尿病成年人群中，bmi與ga水平之間均呈明顯負相關。
因此現在bmi對ga的負影響已得到了廣泛的認同。
bmi是判斷超重和肥胖常用的簡易臨床指標，反映全身的肥胖程度。但bmi不能反映身體脂肪塊與去脂肪塊的重量和比例，更不能反映全身體脂分布。相比單純的體重，身體脂肪含量與肥胖相關疾病的關係更為緊密，尤其是腹內脂肪與肥胖相關的代謝疾病密切相關。
bmi不能反映是否為腹型肥胖，腰圍是臨床上反映腹型肥胖的簡易指標，國際糖尿病聯盟（idf）推薦磁共振或ct掃瞄為測定腹部脂肪積聚的「金標準」。
我們選擇了2563名社群正常糖耐量人群，均進行了體脂測量和磁共振檢查以測定腹內脂肪面積（vfa），分析究竟是身體脂肪塊還是去脂肪塊，是肥胖對ga 水平存在負性影響的主要因素以及腹型肥胖指標腰圍、vfa對ga水平的影響。結果發現，在男性、絕經前及絕經後女性中，體脂含量、脂肪塊、vfa是ga水平的獨立影響因素（p<0.01）。
該研究結果首次報道了精細肥胖指標與ga水平之間的關係，提示不僅bmi，身體脂肪含量和腹內脂肪與ga水平也有獨立負相關關係，並且肥胖對ga水平的負性影響可能主要是脂肪塊和腹內脂肪在起作用。 因此臨床應用ga監測血糖時，需注意肥胖或中心性肥胖，尤其是bmi正常但體脂含量高的患者，ga可能會低估其實際血糖水平。
然而至今肥胖與ga負相關關係的原因仍不甚明確。炎症可減緩白蛋白合成的速率並加快白蛋白代謝。koga等對103例正常糖耐量的男性（70例不吸菸、33例吸菸）的研究發現，c反應蛋白（crp）與ga水平呈顯著負相關（r=-0.
283，p<0.01），此外吸菸作為公認的可以增加炎症因子（如crp）水平的因素，也與ga呈負相關且是ga 水平的獨立負影響因素（β=-0.234，p=0.
0082）。因此，他們推測肥胖人群相伴的慢性炎症（表現為crp公升高）是血清白蛋白代謝加快的機制之一，從而使ga相對血糖水平偏低。而我們的研究發現雖然超重/肥胖組的crp水平均顯著高於體重正常組，且crp與ga水平呈負相關，但是crp未進入多元逐步回歸方程。
目前肥胖相關的慢性炎症是否就是肥胖對ga水平有負影響作用的主要機制尚不能確定，有待於進一步研究闡明。
3.樣本貯存方式：測定ga的血清樣本可在2 ℃～10 ℃儲存1周。
如要長期儲存，必須儲存在-70 ℃，但是必須避免反覆的凍融。為研究ga檢測的穩定性，我們對60名正常人（男32名、女28名）同時檢測新鮮血清樣本及在-70 ℃儲存2～3週後的ga值，以進行重複性評估，結果發現ga水平分別為（14.2±1.
7）%和（14.0±1.6）%，差異無統計學意義（p=0.
073）。nathan等分別檢測了90個在-70 ℃冰箱凍存19～23年的血清標本及 90個新鮮標本的ga值，並同時檢測兩批標本相應的hba1c值，擬應用hba1c與ga線性模型的異同來比較檢測ga的穩定性，結果顯示凍存標本的hba1c與ga線性模型與新鮮標本的hba1c與ga線性模型相似（p截距=0.182和p斜率=0.
639），提示長期-70 ℃凍存標本檢測ga的穩定性較高，凍存23年的標本仍適合檢測ga。
五、展望
同樣作為反映一段時間血糖水平的指標，ga在臨床上應用的時間相對較短。因此通過開展ga與糖尿病及其慢性併發症的大樣本、前瞻性研究，選擇乙個合適的ga水平作為切點，使糖尿病的篩查和診斷達到最佳的靈敏度和特異度，確定ga檢測在篩查和診斷糖尿病領域的地位，是未來研究的方向。
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