教案（理論）
章節名稱第二節非甾體抗炎藥 nonsteroidal anti-inflammatory agents
第 17 課次總 32 課次教學時數 2 授課教師
【教學目的與要求】
1．熟悉非甾體抗炎藥的發展和結構型別。
2．掌握代表藥物的化學結構、命名、理化性質、體內代謝。
3．熟悉各類藥物的結構改造方法、構效關係、化學合成方法和藥物的作用靶點。
【教學方法】
理論講授
課件教學
問答法【參考資料】
《藥物化學》 主編：尤啟東人民衛生出版社
《藥物化學》課件
【重點與難點】
重點：羥布宗、布洛芬、吡羅昔康的命名、理化性質、合成。
難點：羥布宗、吡羅昔康的構效關係。
【教學過程設計】
提出問題 2分鐘匯入新課3分鐘展示目標 1分鐘課堂講授 85分鐘課堂小結7分鐘布置作業2分鐘
【教學內容綱要】
第二節非甾體抗炎藥 nonsteroidal anti-inflammatory agents
炎症是機體對感染的一種防禦機制，重要表現為紅腫、疼痛等。除苯胺類外，解熱鎮痛藥多具有抗炎作用，但長期和大劑量使用有胃腸道反應，對凝血和造血系統有嚴重的不良反應。因此在尋找作用強、毒***較低的抗炎藥物方面進行了大量研究工作。
本節重點介紹吡唑酮類、鄰氨基苯甲酸類、吲哚乙酸類、芳基烷酸類及其他結構型別的非甾體抗炎藥。
羥布宗 oxyphenbutazone
2023年瑞士合成了保泰松，抗炎作用較強，臨床上用於類風濕性炎、痛風。但其毒***較大，除胃腸道***及過敏反應外，對肝及血象有不良反應。2023年發現保泰松的體內代謝物羥布宗同樣具有消炎抗風濕作用，且毒性低，***小。
3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有關，3，5位的2個羰基增強了4-氫原子的酸性。4-位氫原子用甲基取代活性消失。
甲芬那酸 mefenamic acid
甲芬那酸位鄰氨基苯甲酸類消炎鎮痛藥的代表，此類藥物是採用生物電子等排原理設計以氮原子取代水楊酸中的氧原子的衍生物。此類藥物較水楊酸類藥物無明顯的優點，除了甲芬那酸外，還有甲氯芬那酸（meclofenamic acid）、氯芬那酸（chlofenamic acid）和氟芬那酸（flufenamic acid），臨床上用於風濕性和類風濕性關節炎。甲氯芬那酸的作用最強，為甲芬那酸的25倍。
甲氯芬那酸結構中由於位阻的關係，，使苯環與鄰位氨基苯甲酸不共平面，這種非共平面結構可能更適合於抗炎藥物受體的要求。分子中鄰氨基苯甲酸中的氮原子若用其電子等排體o、s、ch2、so2、nch3或coch3置換，則活性降低。若將氨基位移到苯甲酸的對位或間位，與水楊酸結構相似性降低而活性消失。
吲哚美辛 indometacin
5－羥色胺可能是炎症的化學致痛物質5-羥色胺的體內生物**與色氨酸有關，同時發現風濕痛患者體內色氨酸的代謝水平較高。基於這些考慮，對吲哚乙酸類衍生物進行了研究，從300多個吲哚類衍生物中發現吲哚美辛。它是乙個強力的鎮痛消炎藥，鎮痛作用為阿司匹林的10倍，解熱作用強於阿司匹林和對乙醯氨基酚。
其***較嚴重。現已證實吲哚美辛的作用機制不是對抗5-羥色胺，而是抑制前列腺素的生物合成。
布洛芬 ibuprofen
在研究某些植物生長刺激素時發現吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸類化合物具有抗炎作用。在研究芳基烷酸類化合物的結構與抗炎作用的關係時，發現在苯環上增加疏水性基團可使抗炎作用增強。4-異丁基苯乙酸是這類化合物首先應用於臨床的抗炎鎮痛藥。
，但大劑量應用是，可使穀草轉氨酶增高。在乙酸基的α-碳原子上引入甲基得到4-異丁基-α-甲基苯乙酸即布洛芬，不但消炎作用增強，而且毒性也有所降低，為臨床上常用的消炎鎮痛藥。將布洛芬分子中的α-甲基用乙基取代，得到布替布芬（butibufen）,抗炎作用與布洛芬相似而致潰瘍作用較輕。
自從發現布洛芬的鎮痛消炎作用以後，基於芳基丙酸的基本結構相繼開發了許多此類新藥，而且新的品種還在不斷問世。它們的抗炎鎮痛作用大都強於布洛芬。
萘普生 naproxen
naproxen是乙個具有光學活性的藥物，臨床上用其s(+)異構體。萘普生抑制前列腺素的生物合成作用為阿司匹林的12倍，布洛芬的3～4倍。
萘普酮（nambumetone）胃腸道刺激作用最小，它在體內被代謝為6-甲氧基萘乙酸而具有抗炎活性。
吡羅昔康 piroxicam
本類藥物通稱喜康類藥物（oxicams），為長效抗炎藥。將吡羅昔康分子中的芳雜環2-吡啶基用2-噻吩基代替得到舒多昔康（sudoxicam），抗炎作用比吲哚美辛強，且胃腸道的耐受性好。在舒多昔康的5-位引入甲基得到美洛昔康（meloxicam），作用於環氧酶-2，幾乎無胃腸***，抗炎作用比吲哚美辛強。
前列腺素已被工人是產生炎症的介質，當細胞受到損傷時便可釋放前列腺素。體內花生四烯酸經環氧化酶（cycloxygenase, cox）的作用轉化為前列腺素。非甾體抗炎藥的作用機制主要是抑制cox，減少了前列腺素的合成，從而起到抗炎作用。
近年來發現至少有2中環氧化酶，即cox-1和cox-2，而現有的非甾類抗炎藥的抗炎作用是一直了cox-2，不良反應則是抑制了cox-1。因此，研究選擇性cox-2抑制劑則為炎症的**開拓新的前景。
胃壁細胞中的前列腺素具有抑制胃酸分泌的作用，非甾類抗炎藥的作用機制為抑制前列腺素的生物合成，導致胃酸分泌增加而產生胃刺激作用，重者可引起潰瘍。
根據對吲哚美辛及其衍生物構效關係的研究沈氏（t. y. shen）提出了受體活性部位的設想圖形，對於酸性非甾類抗炎藥也適用。
【課後思考題】
簡答題：1.簡述羥布宗的構效關係。
2.寫出羥布宗、布洛芬、吡羅昔康的化學結構式並命名。
【課後小結】
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