（貴州中泰生物科技****石正國）
經過了多年策劃和反覆修改的2023年版gmp規範姍姍來遲，在2011春節後的兩會前夕終於面世。或許這本身就是藥監及衛生系統給全國人民的乙個「交代」，以此催生了2023年兩會的醫藥領域三大熱點問題：新版gmp實施促製藥產業鏈全面公升級、藥品安全專項整治任務和基本藥物進入「電子監管碼時代」。
其實這三大問題主要是由新發布的2023年修訂版gmp規範所催生出來的。安全監管對於藥品行業來說，是乙個經久不衰的老問題了，而「電子監管碼時代」也算是最近幾年加強藥品安全監管的一大舉措。
2023年修訂版gmp規範於2023年3月1日起執行。學習了新版的gmp規範後，個人有如下的幾點體會，與同行人士共同商討。
一、2023年修訂版的gmp規範，篇幅增加了很多，就其內容來說，確實有不少是在學習國外gmp規範後推出的新理念，包括有：偏差及超限的處理、變更控制、質量風險管理及質量回顧分析等。但更多的是過去十多年來執行gmp的具體要求的規範化，這次一併寫入到修訂版的gmp規範文字中。
這點可以在很多方面都有印證。列舉如下：
① 對於藥品生產管理人員的要求。這些在gmp認證的參考書及認證檢查條款中都有很明確的要求，這次就是更明確的寫入了mp規範的條文中。此外，還增加了最近推出的質量受權人的概念和具體要求。
② 檔案管理部分，雖然劃分為質量標準、工藝規程、批生產記錄、批包裝記錄、操作規程和記錄幾個部分。但是其內容，無不是過去gmp認證檢查中反覆提到的問題。所以，只是過去gmp認證檢查的具體要求納入gmp規範中，以此來對執行gmp有更明確的要求。
③ 質量控制中關於留樣、取樣、物料及產品（中間品）的檢測、標準品與對照品、試劑、試液、培養基和檢定菌的管理等要求無一不是在過去執行gmp規範要求或者認證檢查中反覆提到的內容，將其總結概括起來，系統的寫入了gmp規範條文中。
二、強化了對軟體的要求。2023年修訂版gmp規範對軟體的要求被提到了非常高的高度。強調了gmp實施中的前後一貫性、連續性和穩定性。
2023年修訂版的gmp規範貫穿了確認與驗證方面的具體要求，其中第183條第一款明確要求確認和驗證應當有相應的操作規程，其過程和結果應當有記錄。
企業應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的範圍和程度應當經過風險評估來確定。企業的廠房、設施、裝置和檢驗儀器應當經過確認，應當採用經過驗證的生產工藝、操作規程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，並保持持續的驗證狀態。
生產裝置應當在確認的引數範圍內使用。企業應當根據驗證的結果確認工藝規程和操作規程。
正如上文提到的，2023年修訂版gmp規範吧過去十多年來執行gmp及檢查認證中的經驗概括總結，並將這些具體要求作為條文列入到gmp規範正文中來。而這些問題是製藥企業執行gmp時的問題的集中反應。對軟體資料要求的全面公升級，使企業在生產管理和質量管理中自成系統，自圓其說，而其中特別強調的是質量保證體系的建設和運轉。
三、gmp對硬體相關的軟體部分的要求仍然缺失，必然是執行gmp規範的軟肋。gmp體系對製藥相關的原料、輔料、包裝材料等都有了專門的管理體系，但是對於生產中的軟體、檔案、記錄或者就是製藥裝置的管理方面還是很欠缺。試想，一台製造很普通、功能很少或有所欠缺的裝置很難以保證各種效能達標，同時沒有對有關效能及使用引數進行詳實記載的裝置，使用過程和管理過程就難以確保是按照規定的引數指標進行執行的。
如果不能確保裝置的運轉是按照設計所要求的，不是規範所要求的，gmp的實施豈不是一句空話。
① gmp對傳遞窗的管理。 傳遞窗的作用就是防止物品傳遞過程的汙染和交叉汙染，傳遞窗有幾個工作引數：傳遞窗的自淨時間、紫外線的照度及照射時間、塵埃粒子（含沉降菌）。
而現在多數的傳遞窗就是乙個最基本的電源開關及迴圈風機的開關。試想，如果沒有根據使用程式設定傳遞窗的自動控制功能，工作人員自行操作時會嚴格執行管理的各項指標嗎？自淨時間確認為15分鐘，為了趕時間，只用10分鐘，操作肯定是違規的，但是gmp管理方面卻沒有任何的證據。
② gmp滅菌櫃的管理。 製藥車間使用的滅菌櫃溫度多為132℃、115℃和121℃。滅菌櫃的使用也是有時間要求的。
當然對於直接影響藥品質量的操作如進入潔淨區需要滅菌處理的生產材料的滅菌處理，操作人員不敢有意識的違規；那麼對於不直接影響藥品質量的操作如需要滅菌廢棄物的滅菌處理，在具體的操作過程中或許就存在不規範的地方。如果gmp不通過對滅菌裝置的時間和程式進行嚴格的管理，誰敢保證從車間清出廢棄物的滅菌處理是按照要求進行的。所以，滅菌櫃的設計和建造就必須有乙個時間和溫度連鎖的控制，沒有達到有效的滅菌溫度和時間，裝置就無法再次開門。
③ gmp對潔淨區限入人員的管理。 在各個潔淨區，如果進入人員過多，會使得塵埃粒子等檢測項不合格，對藥品生產帶來很大的影響。雖然我們的製藥企業在各個潔淨區都設定了限入人數。
可是生產任務緊急時，誰能保證限入人數是執行的規定要求。人的管理是最大的困難。gmp在這方面是否具體的設定過硬的考察指標。
④ gmp對溫濕度及壓差的管理。 gmp對房間的溫濕度及不同潔淨區之間的壓差都有明確的規定。但是，試問國內有幾家企業在過去的10多年的時間裡完全的保持了這方面的要求。
為什麼，乙個普通的溫濕度計，乙個普通的壓差表，根本就沒有它自己的原始記錄可言。僅憑普通的人工記錄，其真實性、可靠性，也就可想而知。
⑤ 2023年修訂版gmp規範對潔淨室的要求做了大量的調整。但是關於塵埃粒子及微生物的檢測並沒有同潔淨室的設計、建設及執行聯絡起來。始終把潔淨室潔淨度情況的檢測隔離開來考慮，這也算是乙個缺憾。
我們並不是否認製藥界工作人員和管理人員的工作，只是從管理的角度來看，這方面的工作有待強化。以上關於gmp執行的硬體軟體配套的論述，這些不是乙個制度的出台所能解決的。但如果我們出發時選擇的方向就出了問題，其結果可想而知。
還有一點要說明的。gmp規範的修訂明顯有厚此薄彼的感覺。更多的是關注了只要環節內本身的的要求，而對於製藥基礎保障方面的考慮仍然不周到。
比如同樣的屬於校準的內容，溫度計、ph計的校準就應該作為規範的具體內容列出，此外安全生產屬於當今社會全面關注的內容之一，而製藥生產涉及到的各種安全閥的校準，gmp規範修訂版卻隻字未提。
四、關於生物製品及血液製品病毒滅活的方面，是乙個懸而未決的話題。雖然國家出台了病毒滅活驗證的指導原則，但是具體到製藥行業中來看，這仍然是乙個疑難問題。
生物製品尤其要注意安全性，病毒滅活可以算是關鍵環節了。在gmp規範中，明確要求，驗證不得影響生產。也就是說，在病毒滅活的驗證中，一般是不允許在生產裝置設施內引入病毒的，而是在實驗室內尋找替代的設施來進行驗證。
而替代用來進行驗證試驗的設施一般就是普通實驗室裝置，與工業化生產裝置有著很大的不同。不要說病毒滅活機制有著千差萬別，而就病毒滅活驗證及其管理方面來看，本身就是乙個掩耳盜鈴的做法。
個人認為，病毒滅活，與剛開始時的滅菌驗證的概念一樣，在機制機理清楚的條件下，強化滅活工藝引數的確認，屬於引數放行的乙個部分。而不是著重於某個產品某個實驗裝置的滅活能力。只有機制機理明確，滅活引數***，病毒滅活就是可靠的，進而確保產品的使用安全。
gmp規範附則要求：不得用生產設施和裝置進行病毒去除或滅活方法的驗證。血液製品的放行應當符合《生物製品批簽發管理辦法》的要求。而該批簽發管理辦法沒有對病毒滅活的具體內容。
在gmp規範徵求意見的版本中，曾經出現過有關於「引數放行」的內容。個人認為，引數放行主要是針對最終滅菌產品的。同樣，在病毒滅活機制清楚的條件下，滅活後，確保沒有再次受到病毒潛在汙染的製品，可以在病毒滅活方面，執行「引數放行」，而不是目前的注重在實驗室狀態下，反覆的重複病毒滅活的實驗。
最後，gmp規範的面試執行，最終要求的是全面、細緻、周到的執行和實施。工作態度、能力和素質，是執行gmp規範的前提性的要求。我們不僅僅會生產操作，更多的是要在思維和技術、生產的軟體、軟體方面跟上製藥發展的要求。
綜合過去這些年來執行gmp規範的經驗，不論是企業，還是行業，我們需要的是提高工作的水平和工作能力，兢兢業業。同時不不斷的挖掘和培養新人，對於那些不能堅決執行新規範的老資格，要有計畫的分流出去。
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