第一講驗證基本知識
驗證是乙個涉及藥品生產全過程的質量活動，驗證工作是質量保證的基礎工作和常規工作，是質量管理行政部門的一項常規管理工作。驗證工作是企業的乙個新型崗位群，企業專職或兼職從事驗證工作的人員匱乏。為了有序地開展驗證工作，必須實施有效的驗證管理。
製藥企業的驗證管理包括確定適當的驗證組織機構，設定各級組織機構的職能，選擇必需的驗證物件，建立實施驗證的基本程式以及驗證檔案的形成、歸檔，通過驗證管理，掌握驗證工作的科學規律。
第一節驗證的組織機構及其職能
製藥企業應根據本企業的具體情況及驗證的實際需要來確定適當的組織機構。乙個已執行多年的製藥企業，其藥品生產及質量管理全過程均建立有明確的「執行標準」，驗證工作的重點是考核「執行標準」制訂的合理性及有效性，一般由常設的驗證職能機構來完成。對於乙個新建製藥企業或者乙個大型技術改造專案，驗證工作的目的是確立生產及質量管理的執行標準，有大量的驗證工作須在較短時間內完成，因此，就需要成立乙個臨時性的兼職驗證組織機構。
一、 常設驗證機構及其職能
製藥企業的驗證需要協調各職能部門的活動，通常由分管生產、技術、質量管理的企業負責人或總工程師分管驗證工作。在廠一級可組成由各部門負責人參加的驗證指導委員會，下設乙個常設的職能部門來負責驗證管理。主管驗證的負責人應有一定驗證管理經驗，對實施gmp驗證負責；驗證部的工作人員應由生產、技術、質量、工程或其它專業技術人員組成。
驗證專案的具體實施通常由若干驗證小組承擔，組長一般由驗證部經理指定驗證部的某一成員擔任，其他組員則來自驗證物件的使用部門。
1. 驗證指導委員會的職責
驗證指導委員會從巨集觀上進行領導、在技術上指導本企業的驗證工作。主要負責驗證的總體策劃與協調、驗證檔案的審核批准，並為驗證提供足夠的資源。
2. 驗證管理部門的職責
(1) 負責驗證管理及操作規程的制訂與修訂。
(2) 負責日常的驗證管理工作，其中包括：日常驗證計畫、驗證方案的制訂和監督實施，日常驗證活動的組織、協調。
(3) 參加企業新建和改進專案的驗證及新產品生產工藝的驗證。
(4) 驗證文件管理。
3. 驗證小組的職責
驗證專案實際上由數個驗證子專案組成，由數個驗證組共同實施完成。不同的驗證小組按照經過批准的驗證方案，承擔不同的子系統或裝置的驗證實施、驗證資料收集工作。例如，製藥用水處理系統各項目的驗證則由裝置驗證小組、工藝驗證小組等共同實施完成。
二、 臨時驗證機構及其職能
臨時驗證機構一般是根據不同的驗證物件而設立的。如對乙個大型的技術改造專案，有大量的驗證工作須在較短時間內完成，就需要成立乙個臨時性的兼職驗證組織機構。又如常規生產中的故障調查及分析也是由兼職驗證機構組織實施完成的。
臨時驗證機構可稱為驗證領導小組，在人員安排上，主任委員由生產副總經理或總工程師來擔任，常設驗證機構兼驗證辦公室工作，而驗證管理部門的負責人兼秘書長，設計或諮詢單位的專家為顧問，驗證領導小組的成員由各車間主任、工程部主管、倉儲部主管以及質量管理部負責人組成。
臨時驗證機構的職能可概括為：制訂並審核驗證方案、落實驗證實施計畫、組織員工技術培訓，協調企業各部門完成各自的驗證計畫。
三、 設計諮詢單位及其職責
製藥企業在新建或技改專案上，聘請設計或諮詢單位的資深專家作為工藝驗證顧問也是可取的形式，他們在制定和協作實施驗證方案時比較切合實際。
他們的職責是：
1. 提供技術方面的諮詢服務；
2. 提供驗證方案的草案；
3. 協助製藥企業實施驗證；
4. 保證專案達到基本的設計要求。
在明確設計或諮詢單位的職責的同時，製藥企業應該意識到本身在驗證管理中自始至終是組織者和實施者的主體地位。
四、 製藥企業各部門在驗證中的職責
製藥企業內各主要職能部門在驗證中的職責簡要概括如下。
1. 質量管理部門
制定驗證總計畫、起草驗證方案、檢驗方法驗證、取樣與檢驗、環境監測、結果評價、驗證報告、驗證檔案管理。
2. 生產部門
參與制訂驗證方案，實施驗證，培訓考核人員；起草生產有關規程；收集驗證資料、資料；會簽驗證報告。
3. 工程部門
確定裝置標準、限度、能力和維護保養要求，提供裝置操作、維護保養方面的培訓，提供裝置安裝及驗證的技術服務。
4. 研究開發部門
對乙個開發的新產品，確定待驗證的工藝條件、標準、限度及檢測方法；起草新產品、新工藝的驗證方案；指導生產部門完成首批產品驗證等。
5. 其他部門
環境監控、統計、培訓、安全等部門的工作也需要進行驗證。如環境監控部門負責監控廠區環境空氣、水源的質量，而質量保證部門負責潔淨室（區）的微粒與微生物的監控等。
第二節驗證的分類
為了研究和認證方便，驗證一般按驗證方式或按驗證物件進行分類。
一、 按驗證方式分類
（一） 前驗證
前驗證是指新產品、新裝置以及新的生產工藝正式投入生產前，按照設定的驗證方案進行的驗證。前驗證的目標主要是考察並確認裝置、工藝的重現性及可靠性，一般適用於產品要求高，單靠生產控制及成品檢查不足以確保重現性及產品質量的生產過程。例如，最終滅菌產品生產中所採用的濕熱滅菌工藝、乾熱滅菌工藝以及除菌過濾工藝，無菌操作產品生產中採用的灌裝系統**滅菌程式應當前驗證。
此外，產品的重要生產工序也需要前驗證。表1－1列舉了不同製劑關鍵工序的質量特性，前驗證時可根據這些質量特性制訂相關的驗證方案。
表1－1 不同製劑關鍵工序的質量特性
（二） 同步驗證
同步驗證是指在生產中執行某項工藝的同時進行的驗證，實際上是特殊監控條件下的試生產，同步驗證既可獲得合格產品又可得到證明「工藝重現性及可靠性」的資料。如泡騰片的生產往往需要環境相對濕度低於20％，此時，空調淨化系統是否符合環境設定的要求，可以選擇同步驗證的方式。
（三） 回顧性驗證
回顧性驗證是以歷史資料的統計分析為基礎，以證實某一生產工藝條件適用性的驗證。
同前驗證的幾個批或乙個短時間執行獲得的資料相比，回顧性驗證積累的資料比較豐富，從對大量歷史資料的回顧分析可以看出工藝控制的狀況，因而可靠性也更好。
回顧性驗證應具備以下條件：
1. 一般應有20～30批符合要求的資料；
2. 檢驗方法應經過驗證，檢驗結果應當定量化以供統計分析；
3. 批生產記錄應有明確的工藝條件。如以物料最終混合為例，如果沒有設定轉速，應明確裝置型號、轉速、混合時間等工藝條件，只有這樣，相應批的檢驗結果才有統計分析價值；
4. 生產過程中的工藝變數必須標準化，並始終處於受控狀態，如原料標準、生產工藝的潔淨級別、分析方法、微生物控制等。
同步驗證、回顧性驗證一般用於限菌製劑（如片劑、膠囊劑）生產工藝的驗證，二者通常可結合使用。例如在移植乙個現成的限菌製劑時，如已有一定的生產類似產品的經驗，則可以以同步驗證作為起點，執行一段時間，然後轉入回顧性驗證階段。經過一定時間的正常生產後，將生產中的各種資料彙總起來，進行統計及趨勢分析。
系統的回顧及趨勢分析常常可以揭示工藝執行的「最差條件」，預示可能的「故障」前景。
（四） 再驗證
所謂再驗證，係指經過驗證的一項生產工藝、乙個系統、一台裝置或者一種原材料，在使用乙個階段以後而進行的證明其「驗證狀態」沒有發生飄移的驗證工作。
再驗證主要包括以下幾方面的驗證：
1. 強制性再驗證指藥品監督部門或法規要求進行的驗證。如無菌操作的培養基灌裝試驗。
2. 改變性再驗證指生產過程中由於主客觀原因發生變更時進行的驗證。如原料質量標準的改變、產品包裝形式的改變、工藝引數或工藝路線的改變、裝置的改變等。
3. 定期再驗證指對產品的質量和安全起決定作用的關鍵工藝、關鍵裝置，在生產一定週期後進行的驗證。如無菌藥品生產過程中使用的滅菌裝置、關鍵潔淨區的空調淨化系統等。
二、 按驗證物件分類
（一） 廠房與設施的驗證
1. 廠房驗證
廠房驗證主要指廠房的效能認定。藥品生產過程中的各個工序都可能有不同的廠房要求，例如生產無菌產品的房間內表面是否易於清潔、**和物流是否避免交叉、工藝裝置與建築結合部位縫隙是否密封等都需要進行認定。此外，潔淨室空氣潔淨度的確認也是廠房驗證的主要物件。
2. 公用設施驗證
公用設施驗證的重點是淨化空調系統、工藝用水系統。如淨化空調系統的能力認定，可用光散射粒子計數器來監測高效空氣過濾器（hepa）的洩漏；製藥用水處理系統應對原水水質、純化水與注射用水的製備過程、貯存及輸送系統進行驗證。此外，惰性氣體、壓縮空氣等也需要進行驗證。
（二） 裝置驗證
對藥品生產中使用的裝置進行驗證，其目的是對這些裝置的設計、選型、安裝及執行的準確性和對產品工藝的適應性作出評價。驗證所得到的資料可用以制訂和修訂裝置操作和維護保養的規程。裝置驗證包括四個階段：
1. 設計確認通常指對擬訂購裝置的技術指標適用性的認定及對**廠商的選定。該階段應考察裝置的效能、材質、結構、裝置配置的標準化程度以及是否便於維修保養等內容。
2. 安裝確認指裝置安裝後進行的各種系統檢查及技術資料的檔案化工作。安裝確認的主要內容包括對裝置計量及效能引數、安裝環境及安裝過程進行確認。
3. 執行確認為證明裝置達到設定要求而進行的執行試驗。執行試驗過程中應考察標準操作規程草案是否適用、裝置執行引數的波動情況、裝置執行的穩定情況、儀表的可靠性等。
4. 效能確認指通過模擬生產試驗確定裝置的適用性。在這個驗證階段，考慮因素有：
（1） 驗證批次可依據產品及裝置的特點確定。一般應做梯度試驗和重現性試驗，每一引數重複三次；
（2） 對產品物理外觀質量的檢測，如片面色澤、重量差異等；
（3） 對產品內在質量的檢測，如含量、溶出度、均勻度、水分含量等；
（4） 挑戰性試驗也是一種檢驗方法，是指在正常設定的生產環境下，設計出執行該裝置的最差條件（如壓力、速度等），確認裝置的穩定性，即在此條件下也能正常運轉，生產出正常產品。
（三） 計量驗證
計量管理系統是驗證工作不可缺少的重要環節，離開了計量和校準，驗證的可靠性就失去了基礎。裝置、儀器儀表和測量裝置的準確度是乙個變數，這個變數是可以通過校準來加以控制的，驗證意味著控制變數。
在日常生產活動中，計量和校準又是過程受控的重要保證因素。需要校準的儀器儀表有：溫度計、濕度計、壓力表、電導儀、定時器、報警裝置等，一些在實驗室裡所用的儀器也要校準，如天平、色譜儀、質譜儀、ph儀等。
製藥裝置驗證管理規程
目的 建立乙個裝置驗證的標準程式範圍 所有生產 檢驗用裝置和儀器 一 預確認 預確認主要是進行市場調研，對裝置進行初步考察，通過對比選擇適用於生產需要的型號及合適的 商。1 商的資格設定 2 接收標準的確定 3 材質的認定 4 零配件及計量儀表的認定 5 接收標準的確定 6 明確確認的步驟 7 預確...
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編號 xj fx20160001 製藥裝置驗證的範圍及程度 風險評估報告 藥業 質量風險評估報告批准頁 目錄 1.概述 2 風險管理的目的 3.風險管理小組成員及職責 4.風險評估 4.1 風險識別 4.2 風險分析與評估 5.風險控制 1 概述 我公司片劑生產 含中藥前處理及提取 使用的製藥裝置主...
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