2023年藥品生產質量管理規範培訓教材
偏差處理
一概述偏差：是指偏離已批准的程式（指導檔案）或標準的任何情況。包括任何與產品質量有關的異常情況，如物料、產品檢驗結果超標；物料、產品存貯異常；裝置故障；校驗結果超標；環境監測結果超標；客戶投訴等；以及與藥品相關的法律法規或已批准的標準、規程、指令不相符的意外或偏離事件。
偏差管理：是指對生產或檢驗過程中出現的或懷疑存在的可能會影響產品質量的偏差的處理程式。即根據現場、現物、現實、發現問題，查詢原因，制定糾正和預防措施，並通過pdca迴圈，即計畫---執行---檢驗---處理的迴圈來進行改進和創新。
從而促進組織的整合能力和應變能力。建立偏差調查管理程式有利於產生偏差批次產品經過調查後得出正確的處理，及時糾正產生偏差的原因，通過採取預防措施避免事件的再次發生。
偏差分析是通過審核批生產記錄、檢驗記錄、現場考察、人員詢問等方式，研究發生偏差的原因，隨之展開實驗室調查、生產過程調查和相關批次的質量追朔，進行偏差性質的分析和質量造成影響的評估並決定放行與否，同時探索更優化的工藝條件、生產、質量管理流程的過程。
偏差確認是指根據事先規定的標準程式，對偏差有效性進行確認的過程。在實驗室偏差
中即確認為oos或是ooe，在全面偏差調查中即確認為生產工藝偏差或是非生產工藝偏差。
偏差評估是指偏差經過確認後進人調查階段，調查必須是完全的、及時的，不帶有任
何偏見，記錄是完整和規範的。
偏差管理作為一種發現問題、分析問題、解決問題並持續改進質量管理體系的有效手
段，對提公升質量管理理念、提高質量改進的執行力具有重大意義。
二、偏差管理
(一)偏差管理的目的
《藥品生產質量管理規範(2023年修訂)》規定，任何偏離預定的生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法及操作規程等的情況，均應有記錄，並立即報告主管人員及產量管理部門，應有清楚的解釋或說明，重大偏差應由質量管理部門會同其他部門進行徹底調查，形成調查報告。偏差調查報告應由質量管理部門的制定人員審核並簽字。企業還應公尺取預防措施有效防止類似偏差的再次發生。
確保在製造和與質量相關的程式中出現的偏差被記錄、調查並評估其對產品的影響，以保持與gmp執行的一致性，同時對所採取的措施進行記錄及執行。
(二)偏差分類
1.根據偏差管理的範圍，偏差分流如下：
.根據偏差管理的範圍可將偏差分為實驗室偏差和生產偏差兩類。
實驗室偏差是指與檢驗過程相關的因素所引起的檢驗結果偏差。包括取樣、樣品容器；存放條件、檢驗操作、計算過程等問題引起的偏差。實驗室異常的檢驗結果包括超標結果(oos)和非期望結果(ooe)。
而超趨勢結果(oot)作為非期望結果(ooe)的一種，廣泛應用於穩定性研究和產品年度質量回顧中。 ，
oos(out。fspecification)：超標結果，是指實驗結果不符合法定質量標準或企業內控標準的結果，包括穩定性研究中產品在有效期內不符合質量標準的結果。
ooe(o：t。fexpectation)：非期望結果，是指實驗結果超過歷史的、預期的或先前勢的乙個或一系列結果。這類結果並未超標。以下類別的結果均稱為非期望結果。
同一製備樣品的重複檢驗結果或重複製備樣品的檢驗結果顯示不良的精密度。
基於對檢驗儀器、檢驗樣品或檢驗方法的認識，實驗結果超出正常的範圍。
超趨勢結果oot(out。ftrends)：是指隨時間的變化，在質量標準限度內，但是超出歷史的預期的或先前的一系列結果。(比如穩定性降解產物的增加)，形成一定的趨勢。
非實驗室偏差指在排除實驗室偏差以外的由於其他任何因素所引起的對產品質量產生
實際或潛在的影響的偏差。非實驗室偏差又可分為：
非生產工藝偏差係指因操作工未按程式操作，裝置故障，生產環境或錯誤投料等原因所引起的對產品質量產生實際或潛在的影響的偏差。
生產工藝偏差：是指因工藝本身缺陷引起對產品質量產生實際或潛在的影響的偏差，即使人員操作、裝置和物料完全正確也不可避免。
2．根據偏差對藥品質量影響程度的大小，可將偏差類如下
重大偏差：違反公司質量管理體系政策或國家法規，危機產品安全及產品形象，導致或可能導致產品質量受到某種程度的影響，以致產品整批報廢或成品收回等後果。
中等偏差：導致或可能導致產品質量受到某種程度的影響，造成返工、重新包裝等後果。嚴重違反gmp及操作規程事件。
微小偏差：不會影響產品質量，或臨時性調整。
三、偏差處理的職責及要求
(一)偏差處理人員的職責
1．所有職員
(1)接受偏差處理管理制度相關的培訓。
(2)按照偏處理管理制度的規定，定時限上報直接主管、生產部門部門或質量部門人員、質量受權人，不得私自隱瞞偏差或對偏差進行處理。
2．3.1質量受權人：
3.1.1 決定偏差所涉及的物料或過程的處理方法。
3.1.2 負責確認相關偏差糾正措施實施的效果。
3.1.3 負責偏差處理程式的批准。
3.2 質量監督員
3.2.1負責對偏差進行編號，建立偏差台賬，並對偏差進行彙總分析匯報，對相關檔案記錄及時歸檔。
3.2.2 參與評估偏差的風險等級，調查偏差產生的根本原因。
3.2.3 負責跟蹤糾正預防措施的實施。
3.3 偏差發生部門：
3.3.1 偏差發現人負責及時、如實報告偏差。
3.3.2 偏差發生部門負責人採取應緊急措施。
3.3.3 偏差發現人、偏差發生部門負責人協同質量監督員調查偏差的根本原因。
3.3.3 執行糾正及糾正預防措施的實施。
4．管理層
(1)確保需要立即採取的措施完成，包括隔離整批或部分批次或停止生產操作。
(2)為調查及措施跟蹤提供足夠、合格的資源，包括調查人員和調查團隊。
(二)偏差調查的要求
1．所有可能參與調查的人員，包括從偏差事件的發現至檔案儲存的人員，都應接受適當的培訓，使他們在實際工作中都能了解偏差作用及處理程式，便於在工作中發現偏差、報告偏差，並能夠完成偏差調查組分配的工作任務。
2．應規定報告及調查的時間週期，並根據事件的嚴重性，規定報告不同的管理層。
3.每個調查從時間發起之日起，需在在規定的週期內完成。
4．偏差管理要求任何人員出現或發現偏差必須立即報告，偏差管理人員按照批准的
偏差管理程式操作，任何人不能隱瞞不報告偏差及其產生原因或未經批准私自進行偏差
處理。 (三)實驗室偏差與生產偏差的關係
實驗室檢驗結果異常易於發現，當發現檢驗結果異常時應首先開展實驗室內部的偏差調查，當檢驗結果異常存在不是實驗室原因的可能性時，在實驗室調查的任何階段，均可啟動生產偏差調查，盡可能減少生產偏差所造成的影響。
(四)偏差產生的範圍
1.檔案的制定和執行方面
檔案、規程版本錯誤；檔案的缺失；已批准檔案存在錯誤或不完善的方面；具體操作人員未按照程式規定執行；記錄與相應的規程不一致；各種記錄未按規定執行。
2．物料接收、取樣、儲存、發放方面
貨物損壞、標籤錯誤、未經批准的**商；未按照規定程式取樣、取樣過程對產品造成汙染；儲存過程中物料狀態標誌錯誤、物料超過有效期、物料儲存環境超標；工藝用水個別監測專案如電導率超標；包裝材料存在缺陷；檢驗過程中配置溶液未按規定條件放置等。
3.生產、檢驗過程的控制方面
未控制或未監控規定的控制引數(如混合時間、溫度、壓力、噴霧率)；未執行裝置／儀器測試引數；中間產品儲存時間超期；超出工藝規程、檢驗規程規定的處理措施。
4．環境控制
無菌試驗室或生產車間菌落數不符合標準、高效過濾器洩漏或未符合再確認要求、壓差不符合標準、溫度或濕度不符合標準、塵埃粒子數不符合標準、未授權人員出入控制區域、控制區域空氣或水的洩漏；對溫濕度有特殊要求的實驗如ir、水分測定，實驗環境不符合規定；
5．儀器裝置校驗
未按規定對計量儀器裝置進行週期性校驗；個別儀器使用前未校準。
6．清潔方面
裝置未按照規程進行清潔、消毒；檢驗用容器清洗不徹底；色譜柱未按規程進行清洗；清潔、消毒後容器具儲存環境及時間不符合。
7．裝置／設施生產裝置或重要的輔助器具(如掃瞄器、金屬探測器)出現故障，對產品質量產生影響；使用未經批准生產、檢驗裝置；儀器、裝置預防性維護中對儀器產生影響；公用設施(如水、hvac、壓縮空氣)故障可能對產品質量產生影響。
8．生產過程資料處理
物料平衡限度不符合規定；平行樣品檢驗結果相差較大，換算、計算錯誤；單位控制錯誤；計算過程中保留位數不正確；批生產指令處方有誤。
9．其他
未在上述列出的、可能會對產品質量或質量系統產生潛在影響的事件。
四、實驗室偏差管理
(一)超標結果(oos)調查
超標結果(oos)調查是偏差調查的一種型別。產生oos結果可能是實驗室原因導致，也可能是生產過程中的差錯等原因導致的，所以oos調查時首先應由實驗室偏差調查後如有必要應擴充套件到生產全過程的調查。產生質量控制實驗室應建立超標調查的書面程式。
任何超標結果都必須按照書面規程進行完整的調查，並有相應的記錄。
1．實驗室初步調查
當oos檢驗結果出現時應該進行調查，調查的目的是確認引起oos的原因。即使因oos結果判斷該批不合格，仍必須進行調查以確定該結果是否影響到同類產品其他批號或其他產品。所有調查活動包括調查結論和隨後採取的措施，並須記錄。
oos實驗室調查須優先於實驗室其他日常活動，特別是牽涉已分銷的產品(如投訴樣品檢驗、穩定性檢驗)，則實驗室調查須在24小時內進行。同時須立即通知實驗室主管，必要時須通知質量管理部和受權人。
調查必須是全面的、及時的、不帶有任何偏見的，記錄是完整的和經得起科學推敲的。oos調查的最初階段，應該在檢驗溶液丟棄前，對實驗室資料正確性進行最初評估，如果是實驗室錯誤或儀器故障，可以使用原溶液進一步檢測。如果最初的評估顯示在得到該資料的分析過程中沒有發生錯誤，必須立即開展乙個完全的oos實驗室調查。
由檢驗人員同其主管或其他指定人員一起實施實驗室調查目的是確定()os結果的有效性(或是歸因於實驗室誤差)。
(1)檢驗人員使用了符合標準、經過校驗並通過系統適應性確認的儀器。
(2)當oos結果無法解釋時，檢驗人員應保留樣品製備液並通知主管。
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