目錄摘要11 引文2
2蛋白質藥物口服吸收的機制及途徑2
2.1 載體轉運2
2.2 胞飲作用和m 細胞途徑2
3蛋白質藥物吸收的主要屏障3
3.1酸屏障3
3.2酶屏障3
3.3膜屏障3
4保護口服蛋白質藥物活性的方法4
參考文獻5
摘要：由於蛋白質藥物的無損傷性傳輸系統以及作用位點專一等特點，已成為臨床**疾病的重要藥物，但受到酸屏障、酶屏障和膜屏障的影響，限制了這類藥物的口服吸收。但蛋白質藥物口服給藥方便、可提高患者依從性。
所以目前世界上對蛋白質口服藥物研究很多。本文對蛋白質藥物口服的吸收機制以及影響因素，通過查閱中外文資料，尋找一種保護口服蛋白質藥物活性的方法。
關鍵詞：蛋白質類藥物，奈米脂質體，口服
1.引言
生物技術藥物在人類疾病的**中正發揮著越來越重要的作用，而生物技術藥物大多數為蛋白質類藥物。該類藥物在胃腸道中不穩定，易被胃腸道苛刻的ph環境和豐富的酶系統破壞，同時由於其具有分子量大、對胃腸道黏膜的滲透性低的特點，導致該類藥物的胃腸道用藥生物利用度極低。為了避免蛋白質在胃腸道中的降解及吸收困難的問題，蛋白質類藥物主要採用注射的方式給藥，給患者帶來了極大不便。
因而開發該類藥物的無損傷性傳輸系統已成為藥劑領域的研究熱點。以往人們已投入大量的精力開發蛋白質類藥物的非注射給藥劑型，其中口服劑型以其良好的患者依從性吸引了大批研究者的關注，但酶和ph 環境對蛋白質的降解、破壞以及蛋白質在胃腸道的低滲透性，使得蛋白質類藥物的吸收障礙亦成為蛋白質類藥物胃腸道給藥研究的瓶頸。為此，本文在查閱近年國內、外研究**基礎上，尋找一種不破壞蛋白質活性的藥物劑型。
2．蛋白質藥物口服吸收的機制及途徑
2． 1 載體轉運
小分子藥物的轉運以簡單擴散為主，而大分子蛋白質口服給藥經過胃腸道主要依靠載體轉運介導通過細胞旁路轉運至小腸黏膜內，如圖1 所示，隨後由淋巴回流進入血液迴圈系統。未被消化酶降解的多肽與腸表**基底外側的h+ 依賴型多肽載體結合，以h+ 梯度和膜電位差為動力，經多肽載體轉運進入基底膜內側，由於h+ 與多肽是共同通過上皮細胞膜的，這一系統又稱為h+ -依賴型腸多肽轉運系統。
圖1 **用多肽與蛋白質藥物分布機制: 載體轉運的作用超過簡單擴散．
2． 2 胞飲作用和m 細胞途徑
當蛋白質藥物與小腸黏膜刷狀緣膜的受體結合後，結合部位膜內陷並形成吞噬體而進入小腸壁( 圖2) ，可將40 kda 大小的完整蛋白質轉運至細胞內，但有很少一部分藥物通過胞飲作用從血管外轉運到小腸上皮細胞內。
圖2 多肽和蛋白質藥物分子通過胞飲從血管外進入小腸細胞
蛋白質藥物通過胞飲作用進入小腸上皮細胞，最典型的例子就是通過m 細胞途徑( 圖3) ，m 細胞是一種位於腸集合淋巴結上的微皺褶細胞，含有m 細胞小囊和派伊爾淋巴集結［10］，m細胞表面能吸附顆粒，它可將完整的抗原蛋白或病毒分子經胞吞、胞吐途徑吸收並呈遞給黏膜下免疫細胞。
圖3 腸淋巴微皺褶細胞( m 細胞) 吞噬顆粒的原理圖．相互間隔的
m 細胞與柱細胞( a) 都含有細胞核( n) 。位於m 細胞表面的顆粒
( p) →m 細胞的囊泡→派伊爾淋巴集結( d)．
3.蛋白質藥物吸收的主要屏障
3． 1酸屏障
由於大多數蛋白質不耐酸，胃酸的ph 值為1 ～ 3，當通過胃時，一部分藥物被水解失去生物活性，而且整個腸道ph 環境複雜多變，一些多肽還容易發生ph 依賴性水解，這成為蛋白質藥物口服吸收的第一道屏障難以逾越。
3． 2
胃腸道含有多種消化酶，主要包括: ①腔道分泌的酶，如胃蛋白酶、胰蛋白酶和糜蛋白酶等; ②刷狀緣分泌的酶，如羧肽酶、氨肽酶、肽鏈內切酶和外切酶等，酶消化作用是導致蛋白質降解的主要原因，這是藥物口服吸收的第二道屏障。
3．3膜屏障
首先小腸的上皮細胞附著一層水合凝膠，稱為不流動水層，其下方是磷脂表面活性層，疏水性強，阻礙了親水性分子向上皮細胞的擴散。其次，小腸上皮細胞膜的磷脂雙分子層具有半透膜性質，允許脂溶性藥物被動轉運，而蛋白質等大分子以及親水性藥物需要通過主動轉運才能跨膜進入細胞內。總之，小腸黏膜特殊的組成和結構是蛋白質藥物口服吸收的第三道屏障。
此外，還有蛋白質的相對分子質量，空間結構以及它們的理化性質也是重要的影響因素。
4.保護口服蛋白質藥物活性的方法
通過查閱資料，我覺得使用奈米技術來對蛋白質藥物進行包裝是可行的。奈米技術是指用單個原子、分子製造或將大分子物質加工成粒徑在1 ～ 100 nm 範圍內的物質的技術。由於其應用於藥物製劑領域具有諸多優點，如增強藥物的靶向性、提高藥物生物利用度、改善藥物穩定性等，因此在藥物製劑領域，尤其在藥物遞送系統的研究中被廣泛應用。
奈米脂質體遞送系統脂質體的概念是在1965 年由英國科學家bangham 首次提出的，他將磷脂分散到大量水中後在電鏡下觀察發現磷脂在水中自發形成閉合囊泡，並且每一層均為脂質雙分子層。因其具有製備簡單、高載藥量、高靶向性、無免疫原性、無毒、可修飾等諸多優點被更為廣泛地研究。目前，脂質體作為dds 應用十分廣泛，而新型的奈米脂質體是人們設計的較為理想的蛋白質藥物遞送系統(dds)。
奈米脂質體藥物遞送系統是粒徑小於100 nm 的一類單室脂質體。奈米脂質體所具有的優點包括: ①由磷脂雙分子層包覆水相囊泡構成，生物相容性好; ②對所載藥物有廣泛的適應性，水溶性藥物載入內水相，脂溶性藥物溶於脂膜內，兩親性藥物可插於脂膜上，而且同乙個脂質體中可以同時包載親水和疏水性藥物; ③磷脂本身是細胞膜成分，奈米脂質體注入體內無毒，生物利用度高，不引起免疫反應; ④保護所載藥物，防止體液對藥物的稀釋和被體內酶的分解破壞; ⑤使藥物在人體內的傳輸更為方便; ⑥對脂質體表面進行修飾，如將對特定細胞具有選擇性或親和性的各種配體組裝於脂質體表面，可達到尋靶目的。
國內外已將多種蛋白質藥物製成奈米脂質體，如胰島素、il － 2、ifn、天冬醯胺酶、葡糖氧化酶、超氧化物歧化酶等。因此，使用奈米脂質體對蛋白質藥物進行包裹，能夠定向的到達靶位點發生作用。且能保護其通過蛋白質藥物吸收的各類屏障，保證其活性。
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