十subchronic dermal toxicity test
1範圍本規範規定了齧齒類動物亞慢性經皮毒性試驗的基本原則、要求和方法。本規範適用於檢測化妝品原料的亞慢性經皮毒性。
2規範性引用檔案
oecd guidelines for testing of chemicals(no. 411, may 1981 )
3試驗目的
在估計和評價化妝品原料的毒性時，獲得受試物急性經皮毒性資料後，還需進行亞慢性經皮毒性試驗。通過該試驗不僅可獲得在一定時期內反覆接觸受試物後可能引起的健康影響資料，而且為評價受試物經皮滲透性、作用靶器官和慢性**毒性試驗劑量選擇提供依據。4定義
4.1亞慢性經皮毒性(subchronic dermal toxicity)
是指在實驗動物部分生存期內，每日反覆經皮接觸受試物後所引起的不良反應。4.2無有害作用水平( no-adverse-effect level )
是指在試驗中不引起任何有害作用的最大染毒劑量。用每日每單位動物體重給予受試物的重量（mg/kg）表示。
5試驗的基本原則
以不同劑量受試物每日經皮給予各組實驗動物，連續染毒90d，每組採用乙個染毒劑量。染毒期間每日觀察動物的毒性反應。在染毒期間死亡的動物要進行屍檢。
染毒結束後對所有存活的動物均要處死，並進行屍檢以及適當的病理組織學檢查。
6試驗方法6.1受試物
若受試物為固體，應將其粉碎並用水（或適當的介質）充分濕潤，以保證受試物與**有良好的接觸。若採用介質，應考慮該介質對受試物**通透性的影響。液體受試物一般不用稀釋。
6.2實驗動物和飼養環境6.2.1動物種系的選擇
可採用成年大鼠、家兔或豚鼠進行試驗，也可使用其它種屬的動物。當亞慢性試驗作為慢性試驗的預備試驗時，則在兩項試驗中所使用的動物種系應當相同。6.2.2動物的性別和數量
每一劑量組實驗動物至少應有20只（雌雄各半），**健康。若計畫在試驗過程中處死動物，則應增加計畫處死的動物數。此外，可另設一追蹤觀察組，選用20只動物（雌雄各半），給予最高劑量受試物，染毒90d，全程染毒結束後繼續觀察一段時間（一般不少於28d），以了解毒性作用的持續性、可逆性或遲發毒作用。
1356.2.3飼養環境
實驗動物及實驗動物房應符合國家相應規定。選用常規飼料，飲水不限制。6.3劑量分組
試驗時至少要設三個染毒組和乙個對照組。除不接觸受試物外，對照組的其它條件均與試驗組相同。最高染毒劑量的設計應在引起中毒效應的前提下又不致造成動物過多死亡，否則將會影響結果的評價。
低劑量組應不出現任何毒性作用。若掌握人群接觸水平，則最低染毒劑量應高於人群的實際接觸水平。中間劑量組應引起較輕的可觀察到的毒性作用。
若設多個中間劑量組，則各組的染毒劑量應引起不同程度毒性作用。在中、低劑量組和對照組中，動物死亡率應很低，以保證得到有意義的評價結論。
若受試物引起嚴重的**刺激效應，則應降低受試物的使用濃度，儘管這樣可導致原來在高劑量下出現的其它毒性作用減弱或消失。若在試驗早期動物的**受到嚴重損傷，則有必要終止試驗，並使用較低的濃度重新開始試驗。
本項試驗中，如果接觸水平超過1000mg/kg時仍未產生可觀測到的毒性效應，而且可以根據相關結構化合物預期受試物毒性時，可以考慮不必進行三個劑量水平的全面試驗觀察。
6.4試驗步驟
動物在試驗前至少要在實驗室飼養環境中適應5d時間。染毒前24h，將動物軀幹背部染毒區的被毛剪掉或剃除。大約每週要對染毒部位去毛。
在使用剪刀或剃刀進行去毛時應特別小心，以防損傷動物的**從而引起**通透性的改變。染毒部位的面積不應小於動物體表面積的10%，應通過對動物體重的測定確定染毒部位的面積。若受試物毒性較大，則可相對減小染毒區域的面積，但受試物應盡可能薄而均勻地塗敷於整個染毒區域。
在染毒操作期間應使用玻璃紙和無刺激的膠帶將受試物固定，以保證受試物與**有良好的接觸，並防止動物舔食。
在90d試驗期間，實驗動物最好是每週7d每天染毒6h，然而出於可行性的考慮，每週進行5d染毒也是可以的。追蹤觀察組則要多進行28d觀察，以了解毒性作用的持續性、可逆性及遲發毒作用。6.
5臨床觀察
試驗中每天至少應進行一次仔細的臨床檢查。
觀察期間對動物的任何毒性表現均應記錄，記錄內容包括發生時間、程度和持續時間。籠邊觀察應至少包括如下內容：**和被毛的改變、眼和粘膜變化、呼吸、迴圈、植物神經和中樞神經系統、肢體運動和行為活動等改變。
應計算每週飼料消耗量，記錄每週體重變化。6.6臨床檢查6.
6.1眼科檢查
在動物染毒前和染毒後，最好對所有實驗動物，至少應對最高劑量組和對照組動物，使用眼科鏡或其它有關裝置進行眼科檢查。若發現眼科變化則應對所有動物進行檢查。6.6.2血液檢查
在染毒前、染毒中期、染毒結束及追蹤觀察結束時應測定包括血球容積、血紅蛋白濃度、紅細胞數、白細胞總數和分類、必要時測定凝血功能，如凝血時間、凝血酶原時間、凝血激酶時間或血小板數等指標。6.6.
3臨床血液生化檢查
染毒前、染毒中期、染毒結束及追蹤觀察結束時進行，檢查指標包括電解質平衡、碳水
136化合物代謝、肝、腎功能。可根據受試物作用形式選擇其它特殊檢查。推薦的指標包括：
鈣、磷、氯、鈉、鉀、禁食血糖（不同動物品系採用不同的禁食期）、血清谷丙轉氨酶、血清穀草轉氨酶、鳥氨酸脫羧酶、谷氨醯轉肽酶、尿素氮、白蛋白、血液肌酐、總膽紅素及總血清蛋白。必要時可進行脂肪、激素、酸鹼平衡、正鐵血紅蛋白、膽鹼酯酶活性的分析測定。此外，還可根據所觀察到的毒性作用進行其它更大範圍的臨床生化檢查，以便進行全面的毒性評價。
6.6.4尿液檢查
一般不需要進行，只有當懷疑存在或觀察到相關毒性作用時方需進行尿液檢查。6.7病理檢查6.7.1大體屍檢
所有動物均應進行全面的大體屍檢，內容包括機體的外觀、所有孔道，胸腔、腹腔及其內容物。肝、腎、腎上腺和**應在分離後盡快稱重以防水分丟失。應將下列組織和器官儲存在固定液中，以便日後進行病理組織學檢查：
所有大體解剖呈現異常的器官、腦（包括延髓/腦橋、小腦和大腦皮層、腦垂體）、甲狀腺/甲狀旁腺、胸腺、肺/氣管、心臟、主動脈、唾液腺*、肝、脾、腎、腎上腺、胰、性腺、子宮、生殖附屬器官*、***、食管、胃、十二指腸、空腸、迴腸、盲腸、結腸、直腸、膀胱、有代表性的淋巴結、雌性乳腺*、大腿肌肉*、周圍神經、胸骨（包括骨髓）、眼*、股骨（包括關節面）*、脊髓（包括頸部、胸部、腰部）*和淚腺*。
*只有當毒性作用提示或作為被研究的靶器官時才需要檢查這些器官。6.7.2病理組織學檢查
應對下述器官和組織進行病理組織學檢查：
(1)所有最高劑量組和對照組動物的重要的和可能受到損傷的器官或組織，如高劑量組
動物的器官或組織有病理組織學病變則應擴充套件至其他劑量組的相應的器官和組織。(2)各劑量組大體解剖見有異常的器官或組織。(3)其它劑量組動物的靶器官。
(4)對追蹤觀察組，應對那些在染毒組呈現毒性作用的組織和器官進行檢查。
7試驗結果的評價7.1結果的處理
可通過**形式總結試驗結果，顯示試驗開始時各組動物數、出現損傷的動物數、損傷的型別和每種損傷的動物百分比。對所有資料應採用適當的統計學方法進行評價，統計學方法應在試驗設計時確定。7.
2試驗結果的評價
亞慢性經皮毒性試驗結果應結合前期試驗結果，並考慮到毒性效應指標和屍檢及病理組織學檢查結果進行綜合評價。毒性評價應包括受試物染毒劑量與是否出現毒性反應、毒性反應的發生率及其程度之間的關係。這些反應包括行為或臨床異常、肉眼可見的損傷、靶器官、體重變化情況、死亡效應以及其它一般或特殊的毒性作用。
成功的亞慢性試驗應能夠提出統計學上有意義的無有害作用水平。7.3試驗報告
試驗報告應包括如下內容：
（1）受試物名稱、理化性狀、配製方法、染毒劑量、染毒面積、染毒方式等；（2）實驗動物的種屬、品系和**（註明合格證號和動物級別）；
137（3）飼養環境，包括飼料**、室溫、相對濕度、單籠飼養或群飼、實驗動物房合格證號；
（4）試驗方法；
（5）按性別和劑量的毒性反應資料；
（6）試驗期間動物死亡時間或動物在實驗結束時是否存活；（7）毒性作用或其它作用；
（8）觀察到每個異常症狀的時間及其轉歸情況；（9）食物攝入量和動物體重資料；（10）眼科檢查結果；（11）血液學檢查結果；（12）臨床生化檢查結果；（13）屍檢所見；
（14）病理組織學檢查所見的詳細描述；（15）對結果進行處理的統計學方法；（16）結論。
8試驗結果的解釋
亞慢性經皮毒性試驗能夠提供受試物在經皮反覆接觸時的毒性作用資料。其試驗結果可在很有限的程度上外推到人，但它可為確定人群暴露的無有害作用水平和允許暴露水平提供有用的資訊。138
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