1.驗證目的
通過對***生產過程中存在的可能影響產品質量的各種工藝因素進行驗證，證實在正常條件下，本品工藝處於控制狀態，且能夠穩定地生產出符合質量標準要求的產品。
2.概述
***為本廠已生產多年的品種，目前搬到新廠房，採用新的裝置、公用設施進行生產，為了保證產品質量，須對本品的生產工藝進行驗證。
本方案採用同步驗證的方式，因已具備以下條件：
— 生產及工藝條件的監控比較充分，工藝引數的適當波動不會造成工藝過程的失誤或產品的不合格；
— 經多年生產，對產品工藝已有相當的經驗及把握；
— 所採用的檢驗方法為中國藥典規定的方法，可靠穩定。
本次驗證是在新的廠房、裝置、公用設施的驗證合格的基礎上對現行生產工藝過程的驗證，計畫在前三批產品的生產過程中實施。
3.驗證人員
工藝驗證小組人員組成：
4.生產工藝流程
原、輔料
粉碎、過篩
配料混合
粘合劑製粒
乾燥整粒
崩解劑、潤滑劑總混
壓片塑瓶包裝
外包裝成品入庫
5.有關檔案
5.1工藝規程：
***生產工藝規程
5.2 標準操作規程：
稱量、粉碎、製粒、乾燥、整粒、總混、壓片等標準操作規程。
5.3 質量標準：
原輔材料、包裝材料、中間產品、成品的質量標準。
6.驗證內容
6.1 收料
6.1.1 驗證場所：清外包間。
6.1.2 驗證目的：確認該過程不影響原輔料的質量。
6.1.3 驗證方法：按要求檢查檔案及記錄的完整性與合理性。
6.1.4 合格標準：記錄完整，進入生產系統的各物料均可追溯其**，保證其質量。
6.2 粉碎、過篩工序
6.2.1 驗證場所：磨篩間。
6.2.2 裝置：萬能粉碎機。
6.2.3 驗證目的：確認該過程能夠得到細度合格的物料。
6.2.4 驗證方法：操作按標準規程進行，粉碎後取樣按質量標準規定的篩目分析法進行檢查。
6.2.5 驗證儀器：標準篩。
6.2.6 合格標準：粉碎後的原料能全部通過30目篩。
6.3 稱量、配料工序
6.3.1 驗證場所：稱量、備料間。
6.3.2 驗證目的：確認該過程能保證物料的種類、數量準確無誤。
6.3.3 驗證方法：按要求檢查檔案及記錄的完整性與合理性。
6.3.4 合格標準：記錄完整、準確無誤。
6.4製粒工序
6.4.1 幹混過程
6.4.1.1 驗證場所：製粒間。
6.4.1.2 裝置：高速混合製粒機。
6.4.1.3 驗證目的：確定幹混時間。
6.4.1.4 驗證方法：操作按標準程式進行，在以下設定的混合時間按對角線法取樣，進行含量測定，填寫記錄。
6.4.1.5 驗證儀器：電子分析天平、紫外可見分光光度計。
6.4.1.6 合格標準：幹混後的物料中主藥含量應均勻(rsd≤3%)。
6.4.2 製粒過程
6.4.2.1 驗證場所：製粒間。
6.4.2.2 裝置：高速混合製粒機。
6.4.2.3 驗證目的：確認該過程能夠得到符合要求的溼顆粒。
6.4.2.4 驗證方法：根據藥物的性質和生產經驗，採用的潤濕劑（乙醇）濃度為75%，混合制粒時間如下表設定，按標準操作規程進行製粒操作，按對角線法取樣檢查。
6.4.2.5 合格標準：顆粒應均勻，粗細、鬆緊適宜。
6.5 乾燥工序
6.5.1 驗證場所：製粒間。
6.5.2 裝置：高效沸騰乾燥機。
6.5.3 驗證目的：確認該程能夠將溼顆粒均勻地乾燥至適宜的水分含量。
6.5.4 驗證方法：操作按標準規程進行，按原規定的乾燥溫度範圍和根據生產實際經驗乾燥至一定時間後按對角線法取樣，按規定測定顆粒水分，填寫記錄。
6.5.5 驗證儀器：快速水分測定儀。
6.5.6 合格標準：幹顆粒水分為≤2.0%，水分分布均勻（測定值之間的rsd≤3%）。
6.6 整粒工序
6.6.1 驗證場所：總混間。
6.6.2 裝置：快速整粒機。
6.6.3 驗證目的：確認該過程能對團塊、大顆粒進行整粒，並且不破壞顆粒產生細粉。
6.6.4 驗證方法：按標準操作規程進行整粒，取樣測定顆粒的堆密度、粒度範圍，填寫記錄。
6.6.5 驗證儀器：電子分析天平、量筒、標準篩。
6.6.6 合格標準：整粒前後顆粒的堆密度之差應≤0.2g/ml，整粒後的顆粒能全部通過20目篩，小於100目的細粉不應超過總重的10%。
6.7 總混工序
6.7.1 驗證場所：總混間。
6.7.2 裝置：三維運動混合機
6.7.3 驗證目的：確認該過程能夠將顆粒與外加輔混合均勻。
6.7.4 驗證方法：操作按標準程式進行，在以下設定的混合時間後按對角線法取樣，按質量標準測定顆粒的主藥含量，填寫記錄。
6.7.5 驗證儀器：電子分析天平、紫外可見分光光度計。
6.7.6 合格標準：混合後顆粒的主藥含量均勻（測定值之間的rsd≤2%）。
6.8 壓片工序
6.6.1 驗證場所：壓片間。
6.6.2 裝置：全自動片充填機。
6.6.3 驗證目的：確認該過程能夠得到片重合格、穩定，質量符合要求的片劑。
6.6.4 驗證方法：
裝置引數設定見下表，操作按標準規程進行，每一轉速執行60min，每隔15min取樣1次，檢查測定以下專案：外觀、片重差異、崩解時限、主藥含量，填寫記錄。
6.6.5 驗證儀器：電子分析天平、智慧型崩解儀、紫外可見分光光度計。
6.6.6 合格標準：片劑的各項質量指標應符合該品種內控質量標準要求。
7.工藝驗證報告
7.1 ***的工藝驗證是在廠房、裝置、公用設施的驗證合格後，按既定的驗證方案，分別在120201、120202、120203連續生產的三批產品中進行。現將驗證工作情況作以下報告。
7.2驗證結果
2.1收料
2.1.1目的：確認該過程不影響原、輔料的質量。
2.1.2環境檢查：
（1）生產場所的潔淨級別，溫、濕度符合有關要求。
（2）裝置及場所具有清場合格證。
2.1.3結論：經驗證該過程可保證物料的質量不受影響，驗證記錄見附件1。
2.2粉碎、過篩工序
2.2.1目的：確認該工序能夠得到細度合格的物料。
2.2.2環境檢查：
（1）生產場所的潔淨級別，溫、濕度符合有關要求。
（2）裝置及場所具有清場合格證。
2.2.3結論：按方案進行驗證，其結果表明該工序能夠得到細度達30目的原料細粉，驗證記錄見附件2。
2.3稱量、配料工序
2.3.1目的：確認該過程能夠保證物料的品種、數量符合要求。
2.3.2環境檢查：
（1）生產場所的潔淨級別，溫、濕度符合有關要求。
（2）裝置及場所具有清場合格證。
2.3.3結論：經驗證該過程能保證物料種類、數量的準確無誤，驗證記錄見附件3。
2.4製粒工序
2.4.1幹混過程
2.4.1.1目的：確認該過程能夠將物料混合均勻，並確定幹混時間。
2.4.1.2環境檢查：
（1）生產場所的潔淨級別，溫、濕度符合有關要求。
（2）裝置及場所具有清場合格證。
2.4.1.
3結論：在環境、裝置等符合要求的條件下，按方案進行操作，檢測結果表明：幹混2min時，不同點取樣，其主藥含量測定值之間的rsd大於3%；幹混3min和4min時，不同點取樣，含量測定值之間的rsd均小於3%。
檢測結果表明方案中設定3min、4min時間均能使藥物混合均勻，考慮到裝置等影響因素，將此過程的幹混時間定為3min，驗證記錄見附件4。
2.4.2製粒過程
2.4.2.1目的：確認該過程能夠得到符合要求的溼顆粒並確定混合制粒時間。
2.4.2.2環境檢查：
（1）生產場所的潔淨級別，溫、濕度符合有關要求。
（2）裝置及場所具有清場合格證。
2.4.2.
3結論：在環境、裝置等符合要求的條件下，按方案進行操作，檢測結果表明混合制粒時間為1.0min時較好，將該工序製粒時間定為1.
0min，驗證記錄見附件4。
2.5乾燥工序
2.5.1目的：確認該過程能夠將溼顆粒均勻地乾燥至適宜的水分含量。
2.5.2環境檢查：
（1）生產場所的潔淨級別，溫、濕度符合有關要求。
（2）裝置及場所具有清場合格證。
2.5.2結論：
在環境、裝置等符合要求的條件下，按方案進行操作，檢測結果表明，按原規定的乾燥溫度，幹顆粒的水分達到要求，不同點取樣，測定值之間的rsd≤3.0%，則原工藝條件不用改變，驗證記錄見附件5。
2.6整粒工序
2.6.1目的：確認該工序能將團塊及大顆粒製成符合要求的顆粒，且不損壞符合要求的顆粒。
2.6.2環境檢查：
（1）生產場所的潔淨級別，溫、濕度符合有關要求。
（2）裝置及場所具有清場合格證。
2.6.3結論：在環境、裝置等符合要求的條件下，按方案進行操作，檢測結果表明：該過程能夠達到預期的目標，驗證記錄見附件6。
2.7總混工序
2.7.1目的：確認該工序能將顆粒與外加輔料混合均勻，保證主藥的含量均一。2.7.2環境檢查：
（1）生產場所的潔淨級別，溫、濕度應符合有關要求。
（2）裝置及場所具有清場合格證。
2.7.3結論：
在環境、裝置等符合要求的條件下，按方案進行操作，檢測結果表明：總混15min時，不同點取樣，其主藥含量測定值之間的rsd大於2%；總混20min和30min時，不同點取樣，含量測定值之間的rsd均小於2%。檢測結果表明方案中設定20min、30min時間均能使藥物混合均勻，考慮到裝置等影響因素，將此過程的總混時間定為20min，驗證記錄見附件7。
2.8壓片工序
2.8.1目的：確認該過程能夠得到片重合格、穩定，質量符合要求的片劑。
2.8.2環境檢查：
（1）生產場所的潔淨級別，溫、濕度符合有關要求。
（2）裝置及場所具有清場合格證。
2.8.3結論：在環境、裝置等符合要求的條件下，按方案進行操作，檢測結果表明試驗的結果較好，綜合考慮各影響因素，將壓片機轉速定為70r/min，驗證記錄見附件8。
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