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溶解與溶出
溶解是指在給定的溫度下，一定量的溶質溶解在特定量的溶劑裡。
-溶解是乙個靜態的過程。
溶出是在原料藥（固態）在溶劑裡溶解的過程。
-溶出是乙個動態的過程。
-溶解是溶出的先決條件。
溶出固態藥物的溶出速率是指在單位時間內，標準條件下（液相/固相介面，溫度和溶劑組成成分），原料藥進入溶液中的量。
溶出度的定義與作用
溶出度係指藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等固體製劑在規定條件下溶出的速率和程度。
溶出度檢查是一種模擬口服固體製劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗方法。它是評價藥物製劑質量的乙個重要指標，可用於評價和篩選製劑處方與工藝。
溶出度檢查方法的歷史沿革
2023年，中國藥典收載了溶出度試驗。第一法：籃法
第二法：流池法
第三法：漿法
37.8％
62.2％
％204335總量20431
139165數量未收載第三法第二法第一法方法溶出度檢查方法的歷史沿革
2023年版二部溶出度、釋放度檢查收載情況－－溶出度方法
0.6％
10.4％
25.4％
63.6％
％23585213數量其他自身對照吸收係數對照品對照對照品溶出度檢查方法的歷史沿革
2023年版二部溶出度、釋放度檢查收載情況－－定量方法
0.6％
1.2％1.2％13.4％
83.6％％2
4445280數量滴定
原子吸收
螢光分析法高效液相色譜法紫外－可見分
光光度法
檢測方法溶出度檢查方法的歷史沿革
中國藥典2023年版二部溶出度、釋放度檢查收載情況－－檢測方法
1.轉籃法
優點應用廣泛
裝置簡單、成熟
缺點製劑在籃中的位置對測
定有影響
籃下流體力學死區
逸出氣體對測定有影響
粘性物質易堵塞網孔
自動化比較困難
2.槳法
首選方法
適用範圍
片劑、膠囊、丸
劑2.槳法
優點廣泛應用，適用性強
易於自動化
缺點流體動力學複雜，製劑在
杯中的位置（下沉或漂浮）
影響藥物溶出
槳底易形成「錐形堆積」
漂浮製劑不適用
對攪拌槳和溶出杯幾何尺寸的精度要求較高，攪拌軸
方向的微小改變會引起溶出
結果的明顯偏離
3.小杯法——縮小版槳法
適用範圍
小劑量的片劑、膠囊、丸劑
僅供uv—vis測定
hplc測定應採用籃法或槳法
1.第一代：常規溶出度試驗儀
2.第二代：自動取樣溶出度試驗儀
pharma-test
ads-610
hanson research
autoplus
hplc -online system 瑞士卡瑪
sotax at70 smart
3.第三代：光纖原位實時**溶出度試驗儀
富科思公司
fodt-601
hanson fiber optic
dissolution system
pharma-test
ids-1000
in-situ dissolution
test system
溶出度檢查制訂原則—需制訂製劑當藥物溶出影響其體內吸收時(如難溶性、多晶型藥物)當血藥濃度波動易引起臨床不良反應(如**指數較小或**窗較窄的藥物)。鹽酸地爾硫卓片和格列奇特片(ⅱ)
主藥劑量較小，藥效強。
用於預防和**嚴重疾病。
用於急救的固體製劑、避孕藥以及用於重點部位。
用製劑學手段特殊處理（如微粉化、固體分散、cd包合、微囊化、脂質體、促吸收等）
具有特殊釋藥要求（如速釋、遲釋、緩控釋等）當藥物溶出影響其體內吸收時(如難溶性、多晶型藥物)
溶出度檢查制訂原則—易溶藥物製劑易溶藥物會因製劑的處方和生產工藝不同而導致藥物的溶出有很大差異，甚至同一廠家的不同批號的產品之間也存在著這種差異。
藥物顆粒大小；
藥物的晶型；
賦形劑的成分;
製片的壓力大小。
新藥（仿製）研究和處方篩選研究階段，易溶性藥物製劑也應進行溶出度的研究和考察。結合處方，工藝研究，以便改進處方和工藝。
溶出度檢查方法的確立溶出度方法的確立幾個方面
(1)溶出方法的選擇
(2)溶出介質的選擇
(3)溶出介質體積的選擇
(4)轉速的選擇
(5)溶出度指標制定
(6)溶出度均勻性試驗（批內）
(7)溶出曲線試驗（重現性，批間）
(1)方法的選擇：
籃法(b)/漿法(p)，不提首選漿法或藍法
非崩解型藥物（b）
崩解型藥物
製劑中含有難以溶解、擴散的成分（p）
主藥或輔料為一定膠性物質（p）
懸浮的製劑（b）,如輔料易堵塞網孔(p,使用沉降籃)小杯法:≥500ml濃度過低,較靈敏的方法仍難以進行定量測定(不能使用沉降籃，測定不能再稀釋測定)。
(2)溶出介質的選擇
水:不提以水為主（ph 值無法控制，在試驗過程中易發生改變，適合非ph依賴釋藥）
人工胃液（0.01～0.1mol/l鹽酸溶液, 必要時可加胃蛋白酶）
人工腸液（必要時可加胰蛋白酶）
其他緩衝液（ph值一般不超過7.6）
三羥甲基氨基甲烷(tris):緩衝範圍ph7.0～9.5，低離子強
度(二氟尼柳膠囊)
其他: 低濃度表面活性劑; 醇溶液（一般＜5％）人體生理ph值在胃內為1～3.5,小腸內約為7,結腸內約為7. 5
(3)介質的體積選擇
使藥物符合漏槽條件
小規格品種一般不提倡將2粒/片投入1個溶出杯中來滿足測定的靈敏度需要。
常用：大杯法：500 ～1000ml ，900ml為最普遍
小杯法：100～250ml。
(4)轉速的選擇
低於20r/min不符合流體力學要求; 高於150r/min產生湍流，且轉速過快造成與生物利用度不相關。
常規：轉籃100r/min≈槳法50r/min ≈小杯35r/min (一般認為相當於正常胃腸道蠕動狀態)。
常規:☆無特殊要求時，一般為25r/min的整倍數
漿法：50～75r/min;
藍法：50～100r/min;
小杯法：35～50r/min;
(5)溶出度指標制定
基本原則：
完全釋藥指標（如普通製劑1-2h內，釋藥》90%標示量），以防藥物殘留而降低藥效
控制釋藥指標（如緩控釋製劑初始釋藥、中間釋藥等），保證釋藥曲線特性—藥效↑,不良反應↓
預防釋藥指標（如腸溶、結腸釋藥製劑在胃中的滲漏等），保證釋藥部位—藥效↑,不良反應↓
(5)溶出度指標制定
普通製劑
在選擇的方法及溶出介質和預選的轉速下測定不同時間的溶出量，建立溶出曲線，從圖譜上來確定取樣液時間，一般溶出曲線的拐點處後推10-15分鐘；
如果時間較長或太短，可適當提高或降低轉速後重新測定溶出曲線，制定出合理可行的取樣時間和釋藥量。
☆速釋製劑根據製劑設計思想制定合理取樣點和釋藥量。如分散片可定在15min，>80%。
(6)溶出度均勻性試驗（批內）
在確定的條件下測定6片（粒）樣品的溶出曲線，6條溶出曲線進行比較，應基本均勻一致。
確定工藝的穩定性。
(7)溶出曲線試驗（重現性，批間）。
考察方法設定的取樣時間以及限度是否合理。
通過溶出曲線也可以看出藥物在何時能達到最大釋放，以及是否能達到最大釋放。
☆為避免多次取樣造成的誤差，取樣點不宜過多，通常為5～6個點。小杯法可採用3～4個點。
溶出量測定方法學驗證
(1)線性
(2)輔料干擾和溶液穩定性
(3)**試驗
(4)重複性試驗
(5)精密度
(1)線性
作用：考察測定溶出液濃度是否符合測定要求。要求：
如溶出和含量測定同一種方法，可參考含量線性；當兩者測定濃度有區別時，增加線性範圍。當兩者採用不同的方法時，要求。
溶出度測定以釋放量的10%～120%間選取≥5個點即可。
☆可接受標準(常量):r≥0.998(0.990),y軸截距在100％響應值的2%(25%)以內,響應因子
rsd≤2.0%(10%)。
(2)輔料干擾和溶液穩定性
輔料干擾:
測定干擾2%以下可忽略不計;
2～5%可考慮在限度上適當提高;
超過5%以上測定方法不可取。
溶液穩定性:當和含量的溶劑不同時，須重新考察。
**率範圍規定為限度的±20％
（高、中、低常設為50％、限度濃度、100％）☆可接受標準：98.0～102.0%(80 ～120%
rsd≤2.0%(10%)(n=9)
(4)重複性試驗
同含量測定
(5)精密度
同含量測定
2、溶出介質脫氣的影響
介質中氣體對樣品崩解、擴散和溶出產生影響。
(1)改變溶出介質的ph值；
(2)溫度改變時小氣泡發布，對液體流型產生影響；
(3)溶入的氣體有時會明顯改變有效成分的性質；
(4)氣泡與聚集顆粒結合，使溶劑中顆粒的濃度及顆粒均勻度隨意改變；謝謝！
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