1、對已有國家標準的藥品，如申請人對該標準進行了完善，並獲得註冊標準，請問上市後其它部門（如藥檢所不知道該註冊標準），如何執行？
答：對已有國家標準的藥品，申請人可以根據實際情況對國家標準進行提高完善；上市後，其它部門（如藥檢所）可以根據品種的文號，查詢該品種執行的是國家標準還是註冊標準，如執行註冊標準，藥檢部門可通過一定方式得到該質量標準。當然企業也可主動告知相關部門該品種的執行標準情況。
2、有關物質檢查時，輔料在hplc圖譜中有峰，按不加校正因子的自身對照品法計算約為0.1％，有關物質的限度為1.0％，若用輔料空白進行扣除時，是扣輔料峰保留時間相同的峰？
還是扣除空白輔料峰的面積？
答：應該扣除空白輔料峰的面積。此種方法適用性較差，最好進一步完善方法，避免輔料的干擾。
3、對於國外尚處於i期臨床階段的新藥，其質量標準往往只對含量進行規定，而對有關物質等其它專案均無規定。（1）對這類情況下的新藥，在我國申請i期和臨床試驗的批准，cde如何評價其質量標準？（2）只有一批樣品是否可以？
答：國外尚處於i期臨床階段的新藥，其質量標準並不只對含量進行規定，對有關物質則進行更加全面的研究。國內對這類新藥的質量標準，在批准i期和臨床試驗的時候，在保證質量可控、安全可控的前提下，有些問題是可以在臨床期間完善的，但對於與安全性相關的指標（有關物質、有機殘留、雜質檢查等），在批准臨床前必需做到安全、可控。
只進行含量研究是不可行的。
鑑於與國外研究相比，目前國內相關方面的研究明顯不足，在進行質量研究時，應至少採用三批樣品進行研究。
4、某一原料藥標準規定，含量〉96％，有關物質（tlc法）不大於8％，現在仿製過程中擬改為hplc法測定，含量〉96％，有關物質（hplc法）是否必需不大於4％；或更寬？製劑過程中有關物質有可能增加，其有關物質可否放寬？
答：若在仿製過程中原料藥擬改為hplc法測定，含量〉96％，有關物質（hplc法）應該不大於4％；該限度不能隨意放寬，應以規範的質量對比研究為依據，以確定其限度。製劑的有關物質應根據被仿品種的有關物質和自身產品長期穩定性試驗資料進行確定，一般其雜質數量和總量均不能多於被仿製藥。
5、請介紹新抗生素標準品標化方法。
答：請諮詢該專業相關專家（如中檢所相關部門）
6、2023年版藥典中個別品種有關物質檢查採用hplc法，對相對保留時間提出了要求，主要目的是什麼？
答：2023年版藥典中個別品種有關物質檢查採用hplc法，並對相對保留時間提出了要求，目的在於對已知雜質進行控制，與輔料等其它色譜峰區分開，更好的控制質量。
7、仿製原料時，無法買到被仿品時，被仿品可否從市售製劑中提取？
答：一般可以，但其意義有限。如果此原料藥為難溶性藥物，就可能存在多晶型現象，如用不同溶劑從製劑中提取的原料藥的物理性質可能存在差異。
8、2005版藥典收載的原料品種，溶媒法、凍乾法製備的產品為同一標準，若市售無凍乾原料，可否用溶媒法原料作為被仿製品進行質量對比？
答：因工藝的差異，兩者在質量上有一定不同，如溶媒法提取的原料的有機殘留物會與凍乾法製備原料不同，一般應採用凍乾原料進行質量對比；若市售無凍乾原料，採用溶媒法原料作為被仿製品進行質量對比，其意義有限，應該進行相關的藥學研究。
9、對於已有國家標準的化學藥，在原標準中已有含量、有關物質等的限度和方法，根據什麼條件來判斷是否還需要進行方法學驗證？
答：雖然已有國家標準的化學藥，其含量、有關物質等在原標準已有規定，但是因採用的合成路線、處方工藝、輔料等的不同，使得方法的物質基礎不同，因此仍應進行方法學驗證工作。
10、在註冊申報6類藥品時，若中檢所暫無該品對照品**，是否會要求申請人同時申報註冊對照品？
答：在註冊申報6類藥品時，若中檢所暫無該品對照品**，申請人應同時提供註冊對照品的純化方法和對照品的質量標準。
11、如臨床研究結束後需對處方工藝進行調整，應進一步進行哪些研究？
答：對於口服固體製劑，如果處方工藝調整變化不大，一般來說應進行新舊處方的體外研究，如溶出度、釋放度研究等，在多種（一般至少為三種）條件下進行溶出/釋放的對比研究，如新舊處方的溶出/釋放行為均相當，則可不做其他進一步要求；如處方工藝調整變化較大，或者是緩控釋製劑的一些關鍵調整（如骨架材料的調整）則除了體外研究，還應進行新舊處方的生物等效性研究，根據兩處方是否生物等效來判斷處方工藝調整的合理性。
對於注射製劑，如為均相體系，則一般處方工藝的調整基本上是為了提高產品的質量，此時應注意新舊處方的質量研究方面和穩定性方面的差異，如對新處方工藝產品的有關物質進行研究以確定有關物質種類和量的改變情況，如研究結果顯示兩者無明顯差別或新處方工藝產品有一定的質量提高，安全性***，則可不做其他進一步要求；如研究結果顯示新處方工藝產品質量偏低，則不能認可處方工藝的調整。如注射製劑為複雜體系，如脂質體等，考慮到新舊處方工藝產品在吸收、組織分布等方面都可能有所不同，就需進行兩產品的藥代對比研究，根據結果判斷處方工藝調整是否合理。
對於區域性應用製劑，如為區域性應用區域性起效製劑，則應提供相應體內外資料證實調整處方工藝沒有造成療效的降低，必要時可能需要進一步進行新處方工藝藥品的臨床試驗；如為區域性應用全身起效製劑，則應進行兩產品的藥代對比研究以判斷處方工藝調整是否合理。
12、化學合成藥的每步反應產物是否都需進行必要的結構確證？這是必須的還是建議？最終產物進行結構確證時有對照品或標準圖譜，而中間體一般沒有，如對中間體進行結構確證，需做光譜分析中的哪些能說明問題？
答：在打通合成路線的階段，為驗證每步反應是否成功，研發人員需根據對每一步反應熟悉掌握的程度及文獻資料的充足程度，對反應得到的中間體進行必要的結構確證。在此所說的「必要的結構確證」是指我們要根據該步反應的目的選擇結構確證的方法，例如，某步反應是將原料中的羥基氧化成羰基，則在驗證該反應是否成功時，只需做乙個紅外圖譜，即可達到目的。
這一結構確證的步驟無論從理論上還是實際操作中都是必須的，但註冊申報資料中沒有明確要求報送，除非是為了輔助說明原料藥的結構或其它原因。至於哪些分析能說明問題，已在昨天的講座中做了詳細的說明：需根據該中間體結構特徵、文獻資料等情況選擇針對性強的分析方法。
13、結構確證時買不到對照品怎麼辦？
答：對此問題我們一定要牢固樹立這樣一種觀念：結構確證用對照品並非確證結構時所必須的，有對照品只是能減少我們結構確證研究的工作量及難度。
因此，沒有對照品時，我們只需根據結構確證的一般原則：在全面分析所需確證結構的化合物結構特徵的基礎上，結合其製備工藝、文獻資料等已有的研究資訊，選擇針對性強的分析方法，同樣可以確證該化合物的結構。
14、新產品上市後，在貯藏過程中發現有關物質超過質量標準的限度，在質量標準轉正時可以放寬有關物質限度嗎？是不是質量標準的修訂只能更嚴？
答：有關物質的限度應有安全性的依據，也就是說只有在安全性有保障的前提下，才可以考慮工藝水平、流通、貯藏、使用過程的影響。而不能以貯藏過程中有關物質超標來放寬有關物質的限度，因為此種放寬沒有安全性依據。
除非進行了規範的安全性試驗（包括臨床前和臨床試驗），證實該限度的有關物質可以保證安全性和有效性，才可以調整有關物質的限度。
15、研製已有國家標準的複方製劑，國家標準中沒有訂入有關物質檢查項，複方中兩個成分的有關物質檢查方法分別為hplc法和tlc法，在進行質量研究時，是否一定要找出一種方法，比如hplc法，來同時測定兩種成分的有關物質？分別採用hplc法和tlc法來研究控制各自的有關物質是否可行？
答：首先，國家標準中沒有訂入有關物質檢查項，研製單位在進行此類品種的質量研究時就應自己建立有關物質的檢查方法。對複方製劑，可以採用一種方法同時研究控制全部的有關物質，也可以採用兩種或多種方法分別研究控制有關物質，關鍵是採用的方法可行，可以對有關物質進行有效的控制。
16、研製已有國家標準的藥物，在質量研究的方法學驗證方面與新藥相比是否可以簡化或免做？
答：研製已有國家標準的藥物，在方法學驗證方面與新藥相比可以簡化，不能免做，具體可參考方法再驗證的內容。
17、已有國家標準注射劑的質量標準中未制訂內毒素限值，是否必須做細菌內毒素研究？同一品種不同的質量標準中內毒素的限值不同，如何確定合理的內毒素限值？
答：對於靜脈用注射劑，必須對產品中的細菌內毒素進行研究，並在質量標準中規定內毒素限值。關於同一品種不同的質量標準中內毒素限值不同的問題，研製單位應根據說明書中的用法用量（最大用量）及人體最大內毒素耐受量進行計算，確定質量標準中內毒素限值。
18、請詳細介紹一下新藥對照品的標化方法？研製已有國家標準藥品，如果中檢所沒有該對照品，是否可以仿製？
答：關於對照品的問題，《藥品註冊管理辦法》中明確規定，註冊申請人在申報生產的同時，將對照品報送中國藥品生物製品檢定所，由其進行標化分發。也就是說，上市後藥品檢驗的對照品應購自中檢所。
如果對照品暫時未買到，仍然可以研製已有國家標準藥品。至於新藥研發過程中所用的對照品，應由專業人員進行製備並標化。外購的對照品，應有**，並應明確對照品的適用範圍。
19、新產品上市後，在貯藏過程中發現有關物質超過質量標準的限度，在質量標準轉正時可以放寬有關物質限度嗎？是不是質量標準的修訂只能更嚴？
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創新藥物臨床試驗常見問題分析
發布日期 欄目標題正文 國內創新藥物申報量逐年增多，作為臨床專業審評員，筆者有機會接觸到前沿的臨床試驗資料。一年來，外科領域的創新藥物有18項申報，其中有12項部分或全部由臨床因素影響了註冊進度或不能成功註冊。筆者就臨床方面的影響因素進行了整理，認為有兩個方面的問題較為突出。一為忽視研發藥物立題的考...