凍乾粉針劑生產線
檔案編號：val-工-301-ⅰ
編制人編制日期
批准人批准日期
目錄1、 引言
1.1 驗證概述3）
1.2 驗證目的3）
1.3 驗證範圍3）
2、 驗證準備
2.1 驗證人員及職責3，4）
2.2儀器儀表校驗5）
2.3參考檔案5）
2.4相關檔案5）
2.5相關條件的確認5，6）
3 、驗證實施
3.1驗證步驟6-9）3.2測試方法9）
3.3可接受標準9）
1. 引言
1.1 驗證概述
凍乾箱頂部安裝有液壓油幫浦站，油缸等。油缸在油壓幫浦站的驅動下使板層在箱內上下公升降。凍乾粉針經凍乾箱真空冷凍乾燥結束後，在凍乾箱內啟動液壓系統將瓶塞完全壓入瓶口內。
出箱後，用軋蓋機（zg400型）軋鋁蓋，以保證西林瓶的氣密性。西林瓶灌裝藥液凍乾後，在凍乾的終點為了確保瓶內的無菌條件，並使膠塞完全壓入瓶內，在凍乾箱內進行全壓塞以前，使瓶內保持一定的負壓狀態。由於製品從出箱到軋蓋完畢，中間要有一定的暫存時間，製品西林瓶的負壓有利於維持瓶塞的氣密性。
事實上這個負壓（真空）在全壓塞，軋鋁蓋後，一直將持續到製品的使用。
工藝過程
在負壓狀態下該驗證共分三批共同完成，通過對西林瓶壓膠塞的壓力試驗和對灌裝後的樣品進行細菌挑戰性試驗（微生物侵入試驗）以驗證壓塞及軋蓋後西林瓶的密封完整性。實施時間為2023年2月份,確定驗證批號為p20150201、y20150201、y20150202，批量分別為6000支、500支、500支，每支裝量1ml，其中每批準備400支灌裝培養基的樣品，在與產品相同的貯存條件下貯存。在貯存一定的時間間隔（如 12、24個月）後，取出部分樣品，按上述方法進行檢測，以確定密封系統在貯存期內的有效性。
1.2 驗證目的
西林瓶的氣密性除與西林瓶軋蓋強度有關外，還與凍乾箱內壓膠塞油幫浦的設定壓力，膠塞在此壓力下的彈性和塑性變形等因素相關，通過西林瓶壓塞和軋蓋密封後瓶密封試驗和細菌挑戰性試驗驗證密封完好性，確認西林瓶壓塞、軋蓋工藝對凍乾產品質量的可靠性。
1.3 驗證範圍
適用於西林瓶壓塞、軋蓋氣密性驗證。
2 、 驗證準備
2.1 驗證人員及職責
2.2 儀器儀表校驗
2.2.1 驗證使用的儀器
2.2.2 驗證使用的儀表
2.3 參考檔案
《2010版gmp實施指南》
《2003版藥品生產驗證指南》
2.4 相關檔案
《凍乾粉針劑軋蓋崗位標準操作規程》
《凍乾粉針劑凍乾崗位標準操作規程》
《軋蓋機(zg400型)標準操作規程》
《真空冷凍乾燥機標(lyo-15型)標準操作規程》
《潔淨區容器具清潔標準操作規程》
2.5 相關條件
2.5.1 公用設施及主要裝置的驗證情況
（2） 主要生產裝置的驗證情況
（3） 驗證前必須對裝置的儀表進行校驗並在有效期內。
（4） 系統檢查：試驗前檢查真空冷凍乾燥機真空系統，液壓系統，電控系統運轉是否正常。
（5） 驗證前必須確認本驗證所用的西林瓶、膠塞和鋁蓋按相關操作規程清洗、滅菌並符合規定要求。
（6） 人員培訓
3 、 驗證實施
3.1 驗證步驟
3.1.1 西林瓶軋蓋後負壓保持試驗
（1） 真空冷凍乾燥機油壓系統設定壓力為4～6mpa。
（2） 取5ml西林瓶100支，進行模擬作業，按《直線式灌裝加塞機(kgs10a型)標準操作規程》操作，將西林瓶半加塞後和托盤支架一起放入凍乾箱內，按《真空冷凍乾燥機標(lyo-15型)標準操作規程》抽真空至880mbar，在設定油壓下全壓塞，然後公升**燥箱壓力後出箱。
（3） 出箱後目檢壓塞後外觀。
（4） 為保證壓塞後產品風險控制，將3.1.1（3）項下經壓塞合格產品100支放置2小時後放入色水中進行浸泡，檢查是否有進入色水情況。
3.1.2 細菌挑戰性試驗
（1） 試驗樣品的製備
（a） 在生產線上取足夠量的西林瓶，灌裝經最長滅菌程式滅菌的 scdm/2(大豆胰蛋白腖肉湯)培養基，在凍乾機內自動壓塞後經軋蓋機軋蓋後將西林瓶密封。
（b） 將每一試樣倒轉，使培養基與西林瓶內表面充分接觸，在 30～35℃下豎放培養14 天。
（c） 小心去除60 個試樣的鋁蓋，注意不要破壞其密封口。將去鋁蓋時不慎損壞容器密封性的所有試樣剔除。按3.
1.2（1）（b）要求培養樣品（在培養期內，當試驗中發現任何帶蓋試樣長菌時，則試驗無效，須棄去全部試樣，重新從頭開始試驗）。
（2） 確認培養基促菌生長能力——營養性試驗
（a） 所有試樣培養14 天均不長菌時，隨機取20 個帶蓋試樣，每個試樣內接種0.1ml的大腸埃希菌（escherichia coli），菌液濃度：10～100cfu/0.
1ml。
（b） 在30～35℃下培養7 天，或培養至所有試樣都呈陽性結果。
（c） 若7 天內，所有接種大腸埃希菌的試樣中，微生物生長良好，則容器內培養基的促菌生長能力可判為合格。
使用紫外燈下觀察肉湯呈藍白色螢光的現象，來鑑定並確認試樣容器內生長的菌為大腸埃希菌。
（3） 挑戰菌懸浮液的製備
（a） 從大腸埃希菌（escherichia coli）的新鮮斜面上取一整環培養物，分別接入含loml 無菌培養基的試管中，在30～35℃下培養16～18h。
（b） 將每管的培養物分別轉入含1000ml 相同培養基(scdm ／2)的容器內，於30～35℃下培養22～24h。在培養結束時，明顯見容器內培養基出現渾濁。
（c） 培養結束後的菌懸液即可用來作容器／密封系統完好性試驗。
（4） 微生物侵入試驗操作步驟
將3.1.2（1）（a）生產後的容器倒置並將瓶口完全浸沒於高濃度（如大於105個/ml）的運動型菌液中，如大腸埃希菌、銅綠假單胞菌或黏質沙雷菌，4小時後，將容器外表面消毒並培養，看是否有挑戰性細菌在容器中生長。
（a） 將新鮮的大腸埃希菌（escherichia coli）的菌懸液倒入合適的盆中，將試樣西林瓶倒置在菌懸液中。
（b） 將50 個灌裝有經最長滅菌程式滅菌的 scdm/2(大豆胰蛋白腖肉湯)培養基的試樣倒置，並浸入菌懸液中。該組試樣為a 組。
試樣西林瓶內的無菌培養基應充分接觸封口內表面，樣品的頸部及封口的外表面應完全浸泡在菌懸液中，見圖4-54 。
（c） 同時將25 個去鋁蓋的試樣容器倒置入菌懸液中，該組試樣為b 組。
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