SOP QC 分析方法驗證

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1 目的

建立乙個檢驗方法驗證的程式.

2 範圍

2.1非藥典測定方法;

2.2藥典上的方法用於新製劑產品和原料藥時;

2.3新開發的方法或現行方法變更後.

3 職責

r&d和qc部負責方法驗證方案制定,驗證的試驗工作,資料處理和出驗證報告.

4 內容

4.1分析方法的驗證及驗證內容

分析方法的驗證是指已使用的分析方法所需要認定的效能引數,通過實驗室研究確認的過程.驗證的內容有:準確度、精密度、專屬性、檢測限、定量限、線性、範圍、耐用性.

檢驗專案和驗證內容見下表:

一類--------成品中大組份的原料或活性成分的定量分析方法

二類--------原料中雜質和成品中降解物的測定方法,包括定量分析和檢測限.

三類--------效能引數的分析方法(例如,溶出度和釋放度)

四類--------鑑別

*可能需要,根據試驗需要定.

4.2驗證引數的定義和測定法

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4.2.1準確度

分析方法的準確度是指真實值或認可的參考值與測量值之間的相近程度.任何一種分析方法的準確度都要在方法使用的範圍內得到確認.通常用已知加入量的待測物**率表示方法的準確度.

在規定範圍內,製備7個不同濃度(分別為70%,80%,90%,100%,110%,120%,130%),每個濃度三個樣品,每個樣品各測定3次.應報告已知加入量的**率(%),根據所測成份個數要求的**率如下:98.

0% ~ 102.0%(兩個主成份或以下)

95.0% ~ 105.0%(三個主藥成份或以上)

原料藥------

a. 用該分析方法去測定已知純度的被測物;

b. 將建議採用的分析方法的結果與另一種已知準確度的成熟分析方法的結果比較.

製劑產品------

a. 用該分析方法測定按處方量製成的混合物,其中加入不同測定濃度的原料藥;

b. 在不能獲得製劑所有組份的情況下,可以將已知量的被分析物加入到製劑中,或將測得

結果與另一種已確定準確度的分析方法的結果進行比較.

雜質------

a. 在樣品中(原料藥/製劑)加入已知量雜質;

b. 在不能獲得含有確定雜質和降解產物的樣品的情況下,可以與其他方法比較,單個雜質響

應值佔藥物成分響應值的比例,雜質總量響應值佔藥物成分響應值的比例.

4.2.2精密度

分析方法的精密度是指規定條件下對均質樣品多次取樣進行一系列檢測結果的接近程度(離散程度).通常用多次測量值的標準偏差和相對標準偏差(變異係數)表示.

精密度可以從三個層次考察:

a.重複性:是指同一實驗室,短時間內,相同人員和儀器條件下測定的結果;在規定範圍內,製備3個不同濃度的樣品,各測定3次,至少用9次測定結果進行評價;或在100%檢測濃度至少檢測6個樣品.

不同分析方法的精密度要求如下:

容量分析方法rsd≦0.5%

紫外分析方法rsd≦1.0%

hplc法rsd≦2.0%(兩個主藥成份或以下)

rsd≦4.0%(三個主藥成份或以上)

生物效價法或生物活性藥物檢驗方法的精密度按藥典規定執行.

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b.中間精密度: 是指同一實驗室,不同時間、人員和儀器條件下測定的結果(通常規定rsd≦2.0%);

c.重現性:是指同一方法不同實驗室之間的精密度(通常用於方法學的標準化)

4.2.3專屬性

分析方法的專屬性是指在雜質,降解物和基質可能存在的情況下,採用的分析方法能準確地測出被測物的能力.當一種方法缺乏專屬性時,可由其他輔助的分析方法補充.

定性分析------

例如鑑別,應能與可能存在的結構相似的物質區分開.含有被測物的樣品應得到陽性結果(與已知對照物比較),不含被測物的樣品和結構相似的化合物應呈陰性結果.

雜質檢查------

例如相關物質,重金屬,有機揮發物,應能證實藥物成分與雜質能適當分離,不影響雜質的準確測定.

含量測定------

應能證實測定過程不受雜質和輔料的影響.如果雜質和降解物的對照物不能得到,需將含有雜質和降解物的樣品(可用經強烈破壞處理,例如光、熱、潮濕、酸鹼水解、氧化處理的樣品)測定結果與第二種方法 (藥典方法或其他驗證過的方法) 測定結果比較,如是hplc方法,應提供代表性色譜圖,色譜峰應標示分離度(≧2.0%),色譜峰純度檢查(使用二極體陣列檢測或質譜)應能顯示被測物色譜峰不含其他組份干擾.

含量測定方法要比較結果;色譜純度檢查要比較雜質組成情況.

4.2.4檢測限

檢測限是指樣品中被測物能夠被檢出的最低量,不需要準確定量,通常用被測物佔樣品的濃度表示.

非儀器測定方法------用已知濃度的被測物,試驗出能被可靠地檢測出的最低濃度或量.

儀器分析方法------亦可用非儀器測定方法同樣方法得到.不需要測定出準確的檢測限度,只要足夠低於樣品所需要檢測的濃度範圍即可.

能夠顯示背景噪音的儀器分析方法------把已知低濃度試樣測出的訊號與空白樣品測出的訊號進行比較,算出能被可靠地檢測出的最低濃度或量.一般以訊雜比為3:1或2:

1時的相對濃度確定為檢測限.

標準曲線計算方法------

檢測限度(dl)表示為: dl＝3.3σ/s

響應值的標準差 s: 校正曲線的斜率

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4.2.5定量限

定量限是指樣品中被測物能被定量測定的最低量,其測定結果應具一定準確度和精密度. 它是樣品中含量低的化合物定量測定的引數,特別適用於雜質和降解物的測定.

直觀評價法------通過對一系列已知濃度分析物的樣品進行分析,在準確度和精密度都符合的情況下,來確定被測物能被定量測得的最小量.此法可用於非儀器方法,也可以用於儀器分析方法.

訊雜比法------把已知低濃度試樣測出的訊號與空白樣品測出的訊號進行比較,算出能被可靠地檢測出的最低濃度或量.一般以訊雜比為10:1時的相對濃度確定為檢測限.

並應確定其準確度和精密度符合要求.

標準曲線計算方法------

檢測限度(dl)表示為: dl＝10σ/s

響應值的標準差

s: 校正曲線的斜率

4.2.6線性

線性是指在設計範圍內,測試結果與試樣中被測物濃度直接呈正比關係的程度.

至少用5個濃度的樣品(可用一儲備液精密稀釋,或分別精密稱樣)進行測定,以測得的響應訊號作為被測物濃度的函式作圖,觀察是否呈線性,再用最小二乘法進行線性回歸.必要時,響應訊號可經數學轉換,再進行線性回歸計算.應列出回歸方程、相關係數和線性圖.

相關係數應≧0.990(生物法≧0.90)

4.2.7範圍

範圍是指能達到一定精密度、準確度和線性,測試方法適用的高低限濃度或量的區間.

範圍應根據分析方法的具體應用和線性、準確度、精密度結果和要求確定.

------原料藥和製劑含量測定:測試濃度的80%~120%;

------製劑含量均勻度檢查: 測試濃度的70%~130%(根據劑型特點,如氣霧劑、噴霧劑,範圍可適當放寬.

------溶出度或釋放度:應為限度的±20%

4.2.8耐用性

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