腫瘤壞死因子（tnf）
2023年carswell等發現接種bcg的小鼠注射lps後，血清中含有一種能殺傷某些腫瘤細胞或使體內腫瘤組織發生血壞死的因子，稱為腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,tnf)。2023年shalaby把巨噬細胞產生的tnf命名為tnf-α ，把t淋巴細胞產生的淋巴毒素（lymphotoxin,lt)命名為tnf-β。tnf-α又稱惡質素。
1.tnf的產生
（1）tnf-α是一種單核因子，主要由單核細胞和巨噬細胞產生，lps是較強的刺激劑。ifn-γ、m-csf、gm-csf對單核細胞/巨噬細胞產生tnf-α有刺激作用，而pge則有抑制作用。前單核細胞系u937、前髓細胞系hl-60在pma刺激下可產生較高水平的tnf-α。
t淋巴細胞、t細胞雜交瘤、t淋巴樣細胞系以nk細胞等在pma刺激下也可分泌tnf-α。sac、pma、抗igm可刺激正常b細胞產生tnf-α。此外，中性粒細胞、lak、星狀細胞、內皮細胞、平滑肌細胞亦可產生tnf-α。
（2）tnf-β是一種淋巴因子，抗原和絲裂原均可刺激t淋巴細胞分泌tnf-β。pma刺激rpmi1788b淋巴母細胞可分泌高水平tnf-β。
2.tnf的分子結構和基因
（1）人的tnf-α基因長約2.76kb，小鼠為2.78kb，結構非常相似，均由4個外顯子和3個內含子組成，與mhc基因群密切連鎖，分別定位於第6對和第17對染色體上。
2023年從hl-60、u937等細胞中轉殖成功rhu tnf-α cdna，並在大腸桿菌中獲得高表達。 人tnf-α前體由233個氨基酸殘基組成，含76個氨基酸殘基的訊號肽，切除訊號肽後成熟型tnf-α為157氨基酸殘基，非醣基化，第69位和101位兩個半胱氨酸形成分子內二硫鍵。rhu tnf-α分子量為17kda。
小鼠tnf-α前體為235氨基酸殘基，訊號肽79氨基酸殘基，成熟的小鼠tnf-α（rmutnf-α）分子量為17kda，由156個氨基酸殘基組成，第69位和100位兩個半胱氨酸形成分子內二硫鍵，有乙個醣基化點，但醣基化不影響其生物學功能。rhu tnf-α與rmu tnf-α有79%氨基酸組成同源性，tnf-α的生物學作用似無明顯的種屬特異性。最近有人報道通過基因工程技術表達了n端少2個氨基酸（val、arg）的155氨基酸人tnf-α，具有更好的生物學活性和抗腫瘤效應。
此外，還有用基因工程方法，將tnf-α分子氨基端7個氨基酸殘基缺失，再將8pro、9ser和10asp改為8arg、9lys和10arg，或者再同時將157leu改為157phe，改構後的tnf-α比天比天然tnf體外殺傷l929細胞的活性增加1000倍左右，在體內腫瘤出血壞死效應也明顯增加。tnf-α和β發揮生物學效應的天然形式是同源的三聚體。
（2）人和小鼠tnf-β基因分別定位於第6和第17號染色體。hutnf-β分子由205個氨基酸殘基組成，含34氨基酸殘基的訊號肽，成熟型hu tnf-β分子為171個氨基酸殘基，分子量25kda。rhu tnf-β分子由202氨基酸殘基組成，包括33個氨基酸殘基的訊號肽，成熟分子169個氨基酸殘基，與hu tnf-β有79%的同源性。
hu tnf-β與hu tnf-αdna同源序列達56%，氨基酸水平上同源性為36%。
3.tnf的受體
（1）tnf-r的分型：tnf-r可分為兩型：ⅰ型tnf-r，55kda，cd120a，439氨基酸殘基，此型受體可能在溶細胞活性上起主要作用；ⅱ型tnf-r，75kda cd120b，426氨基酸殘基，此型受體可能與訊號傳遞和t細胞增殖有關。
兩型tnf-r均包括胞膜外區、穿膜區和胞漿區三個部分，胞膜外區有28%的同源，但在有包漿區無同源性，可能與介導不同的訊號轉導途徑有關。tnf-r屬於神經生長因子受體（ngfr）超家族。tnf-α和tnf-β的受體可能是同一的。
tnf-r存在於多種正常及腫瘤細胞表面，一般每個細胞受體數目有103～104，如me-180腫瘤細胞系tnf-αr約2000/個細胞，kd為2*10-10m。不同細胞表面tnf-αr的數目和親和力似乎與細胞對tnf-α的敏感性並不平行。tnf-α與相應受體結合後訊號傳遞的機理尚不清楚，可能與活化蛋白激酶c（pkc），催化受體蛋白磷酸化有關。
（2）可溶性tnfr：tnf結合蛋白（tnf-bp）是tnfr的可溶性形式，有stnf rⅰ（tnf-bpi）和stnfrⅱ（tnf-bpⅱ）兩種。一般認為stnfr具有侷限tnf活性，或穩定tnf的作用，在細胞因子網路中有重要的調節作用。
seckiner 2023年發現發熱患者尿中有tnf抑制物，分子量為33kda。olsson 2023年在慢性腎功不全患者血和尿中也發現有tnf-bp。tnf-bp可與tnf特異結合，抑制tnf活性，如抑制其細胞毒活性和誘導il-1產生，可促進皮下接種meth a肉毒的生長，可見於正常妊娠尿中。
炎症、內毒素血症、腦膜炎雙球菌感染、sle、hiv感染、腎功不全時以及腫瘤時可公升高。可溶性tnfr可有效地減輕佐劑性關節炎的病理改變以及敗血症休克。
4.tnf的生物學活性tnf-α與tnf-β的生物學作用極為相似，這可能與分子結構的相似性和受體的同一性有關。但有某些生物學作用方面也有不同之處。
（1）殺傷或抑制腫瘤細胞：tnf在體內、體外均能殺死某些腫瘤細胞（cytolytic action)，或抑制增殖作用（cytostatic action）。腫瘤細胞株對tnf-α敏感性有很大的差異，tnf-α對極少數腫瘤細胞甚至有刺激作用。
用放線菌素d、絲裂黴素c、放線菌酮等處理腫瘤細胞（如小鼠成纖維細胞株l929）可明顯增強tnf-α殺傷腫瘤細胞活性。體內腫瘤對tnf-α的反應也有很大的差異，與其體外細胞株對tnf-α的敏感性並不平行。同一細胞系可能有敏感株和抵抗株如 l929-s和l929-r。
此外，靶細胞內源性tnf的表達可能會使細胞抵抗外源性tnf的細胞毒作用，因此，通過誘導或抑制內源性tnf的表達可改變細胞對外源性tnf的敏感性。巨噬細胞膜結合型tnf可能參與對靶細胞的殺傷作用。
tnf殺傷腫瘤的機理還不十分清楚，與補體或穿孔素（perforin)殺傷細胞相比，tnf殺傷細胞沒有穿孔現象，而且殺傷過程相對比較緩慢。tnf殺傷腫瘤組織細胞可能與以下機理有關。
①直接殺傷或抑制作用：tnf與相應受體結合後向細胞內移，被靶細胞溶酶體攝取導致溶酶體穩定性降低，各種酶外洩，引起細胞溶解。也有認為tnfn啟用磷脂酶a2，釋放超氧化物而引起dna斷裂，磷脂酶a2抑制劑可降低tnf的抗病效應。
tnf可或改變靶細胞糖代謝，使細胞內ph降低，導致細胞死亡。
②通過tnf對機體免疫功能的調節作用，促進t細胞及其它殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷。
③tnf作用於血管內皮細胞，損傷內皮細胞或導致血管功能紊亂，使血管損傷和血栓形成，造成腫瘤組織的區域性血流阻斷而發生出血、缺氧壞死。
（2）提高中性粒細胞的吞噬能力，增加過氧化物陰離子產生，增強adcc功能，刺激細胞脫顆粒和分泌髓過氧化物酶。tnf預先與內皮細胞培養可使其增加mhcⅰ類抗原、icam-1的表達，il-1、gm-csf和il-8的分泌，並促進中性粒細胞粘附到內皮細胞上，從而刺激機體區域性炎症反應，tnf-α的這種誘導作用要比tnf-β為強。tnf刺激單核細胞和巨噬細胞分泌il-1，並調節nhcⅱ類抗原的表達。
（3）抗感染：如抑制瘧原蟲生長，抑制病毒複製（如腺病毒ⅱ型、皰疹病毒ⅱ型），抑制病毒蛋白合成、病毒顆粒的產生和感染性，並可殺傷病毒感染細胞。tnf抗病毒機理不十分清楚。
（4）tnf是一種內源性熱原質，引起發熱，並誘導肝細胞急性期蛋白的合成。tnf引起發熱可能是通過直接刺激下丘腦體溫調節中樞和刺激巨噬細胞釋放il-1而引起，還可通過il-1、tnf-α刺激其它細胞產生il-6。
（5）促進髓樣白血病細胞向巨噬細胞分化，如促進髓樣白血病細胞ml-1、單核細胞白血病細胞u937、早幼粒白血病細胞hl60的分化，機理不清楚。tgf-β可抑制tnf-α多種生物學活性，但不抑制tnf-α對髓樣白血病細胞分化的誘導作用，甚至還有協同效應。
（6）促進細胞增殖和分化：tnf促進t細胞nhcⅰ類抗原表達，增強il-2依賴的胸腺細胞、t細胞增殖能力，促進il-2、csf和ifn-γ等淋巴因子產生，增強有絲**原或外來抗原刺激b細胞的增殖和ig分泌。tnf-α對某些腫瘤細胞具有生長因子樣作用，並協同egf、pdgf和胰島素的促增殖作用，促進egf受體表達。
tnf也可促進c-myc和c-fos等與細胞增殖密切相關原癌基因的表達，引起細胞週期由go期向g1期轉變。最近報道inf-β（lt）是eb病毒轉化淋巴母細胞的自分泌生長因子，抗lt抗體、stnf r以及tnf-α能抑制eb病毒轉化淋巴細胞的增殖。
il-1、ifn-γ和gm-csf對tnf的生物學作用有明顯的增強作用，可能與增加細胞tnf受體的表達有關。已報道一種抗tnf-α單轉殖抗體，可模擬tnf-α的某些生物學作用，這種現象在其它因子中還尚未見到。
5.tnf與臨床
應用tnf在**腫瘤等方面開始臨床ⅱ期試驗，也可與il-2聯人事**腫瘤，目前認為全身用藥的療效不及區域性用藥，後者如病灶內注射，區域性濃度高且***也較輕。近年來已採用tnf基因**開始對黑素瘤等腫瘤進行臨床驗證。值得重視的tnf又與臨床某些疾病的發生有關。
tnf與il-1和il-6的生物學性質有許多相似之處（表4-8）。
表4-8il-1、il-6和tnf的生物學性質比較
生物學性質 il-1 tnf il-6
內源性熱原質引起發熱 + + +
肝急性期蛋白 + + +
t細胞活化 + + +
b細胞活化 + + +
b細胞免疫球蛋白合成 + - +
成纖維細胞增殖 + + -
幹細胞活化 + - +
非特異性抗感染 + + +
抗放射 + + -
滑膜細胞活化 + + -
內皮細胞活化 + + -
休克症候群 + + -
誘導il-1、tnf、il-6和il-8 + + -
（1）感染性休克：目前認為革蘭氏陰性桿菌或腦膜炎球菌引起的瀰漫性血管內凝血、中毒性休克是由於細菌內毒素刺激機體產生過量tnf-α，引起發熱，心臟、腎上腺嚴重損害，呼吸迴圈衰竭，甚至引起死亡，其tnf水平與病死率正相關。其發病機理可能是tnf刺激內皮細胞，導致炎症、組織損傷和凝血。
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