第十七章**中樞神經系統退行性疾病藥授課時間2023年4月5日授課物件臨床醫學2008級1～6班授課教師喻澤蘭授課時數：1學時目的和要求：
1.掌握左旋多巴和苯海索**帕金森病作用原理、
特點及主要不良反應.掌握抗帕金森病藥的分類和可能機制。
2.了解卡比多巴、金剛烷胺、溴隱亭、司來吉蘭、他克林等的作用特點。重點與難點：
重點：**帕金森病藥。
難點：抗帕金森病藥的可能機制和震顫麻痺的發病機制。
教學內容:
中樞神經系統退行性疾病是一組進行性中樞神經元退行性變、脫失而產生的疾病。發病年齡多在50歲以上，隨著社會老齡化，呈上公升趨勢，是僅次於心血管疾病和癌症，嚴重影響人類健康和生活質量的常見疾病（排第三位）。
包括：帕金森病（parkinson，s disease,pd）
阿爾茨海病(alzheimer,s disease,ad)亨廷頓病(huntington disease,hd)肌萎縮側索硬化症
即(amyotrophic lateral sclerosis,als)**：
1.興奮毒性（excitotoxicity）：由興奮性遞質谷氨酸大量釋放，啟用電壓依賴性鈣通道，胞內鈣離子超負荷引起。
2.細胞凋亡(apoptosis)：與基因轉錄改變和「細胞凋亡蛋白」啟用有關。
3.氧化應激(oxidative stress)：氧化應激過程中氧自由基生產過多，清除減少，使過多和氧自由基攻擊關鍵酶、生物膜內脂和dna，導致細胞死亡。
第一節抗帕金森病藥
帕金森病（parkinson disease）又稱震顫麻痺，臨床主要表現靜止性震顫，肌緊張強直和運動遲緩（呈特殊面容、姿勢與步態），嚴重患者伴有記憶障礙、痴呆、生活不能自理,甚至臥床不起。**學說：
1.多巴胺（da）學說（公認）：
黑質-紋狀體中有多巴胺能神經和膽鹼能神經，前者遞質da對脊髓前角運動神經元起抑制作用，後者對脊髓前角運動神經元起興奮作用，正常狀態下，二種遞質互相制約，處於動態平衡，共同調節錐體外系運動功能。
帕金森病患者因黑質內多巴胺能神經元退行性病變，da合成減少，致使黑質-紋狀體通路中da能神經功能減弱，膽鹼能神經功能相對佔優勢，產生帕金森病的張力增高症狀。2.氧化應激學說：
正常情況下da經mao催化氧化脫胺代謝，產生h2o2
能被抗氧化系統清除。在氧化應激量，da多途徑的氧化代謝，產生大量的h2o2和o2-，在黑質部位fe3+催化下生成毒性更大的（oh）羥自由基，此時，黑質線粒體呼吸鏈
的複合物i活性下降，抗氧化物消失，不能清除自由基，使自由基促進神經膜類脂的氧化，破壞da神經細胞膜功能，使da神經元發生進行性退變。
根據發病機制，藥物可從三條途徑產生抗震顫麻痺作用。
1.補充腦內da――擬da類藥；
2.阻斷中樞膽鹼受體――中樞性抗膽鹼藥；3.抗氧化藥物**。一.擬多巴胺類藥（一）多巴胺的前體藥
左旋多巴levodopa（l-dopa）
l-dopa是da的前體物質，現已人工合成。[體內過程]
l-dopa 易吸收，但吸收後絕大部分在外周組織被l-芳香族氨基酸脫羧轉化成不能透過血腦屏障的da。所以，l-dopa雖易透過血腦屏障，而實際進入腦內的量僅1%左右。外周形成的da易引起噁心、嘔吐等不良反應。
因此，提出與外周多巴脫羧酶抑制劑合用達到增效，減少不良反應，還可減少左旋多巴的用量。[藥理作用與臨床應用]
左旋多巴對大多數pd具有顯著療效。起病初期用藥療效更為顯著，用藥後患者感覺良好，抑制和淡漠症狀改善，能關心周圍環境，思維清晰敏捷，聽覺口語學習能力明顯改善，生活質量明顯提高。
機制：l-dopa屬da的前體藥，本身無藥理活性，在腦
內轉化為da，補充了紋狀體中da的不足，提高中樞da神經功能，抑制膽鹼能神經功能，產生抗震顫麻痺的作用。
特點：1.輕症及年輕患者療效好；
2.對肌肉僵直，及運動困難療效好；3.作用慢、持久、隨用藥時間延長療效下降；4.對抗精神病藥引起的無效；
5.同comt抑制藥安托卡朋可預防藥效消失現象。[不良反應]主要由l-dopa在體內轉變成da引起。1．早期反應：
⑴胃腸道反應厭食、噁心、嘔吐、腹部不適。是由於da興奮延腦催吐化學感受區d2受體所致。⑵心血管反應部分病人可出現體位性低血壓反應，表現頭暈，偶見暈厥。
少數病人可致心律失常（da興奮心臟β1受體所致）
2．長期反應：
⑴不自主異常運動如咬牙、吐舌、點頭、做怪相及舞蹈樣動作，發生率約40~80%，多在長期用藥後出現，主要是由於da補充過度有關，須減量。
⑵少數病人在長期用藥後，可出現「開關現象」，表現為突然多動不安（開），轉為全身產生強直不動（關），二者交替出現。
⑶精神障礙其機制與da過度興奮中腦一邊緣系統da受體有關。[藥物相互作用]
1.維生素b6：多巴脫羧酶輔基，增強外周***。2.抗精神病藥：對抗左旋多巴作用（二）左旋多巴的增效藥1.氨基酸脫羧酶抑制藥
卡比多巴（carbidopa）苄絲肼（benserazide）機制：抑制芳香氨基酸脫羧酶，使l-dopa在外周脫羧
減少。作用：提高腦內da濃度，提高左旋多巴療效，減輕外
周***。
特點：（1）不易通過血腦屏障，單獨基本無作用。
（2）主要與左旋多巴按一定比例製成複方製劑應用。複方製劑：
⑴信尼麥（sinemet,心甯美）由左旋多巴：卡比多巴=10：（100mg：10mg）
⑵複方苄絲肼（美多巴，madopar）左旋多巴：苄絲肼=4∶（100mg∶25mg）2.單胺氧化酶b抑制藥（mao—bi）
司來吉蘭（selegiline）
司來吉蘭與左旋多巴合用，可減少後者的劑量和***，使左旋多巴的「開關」現象消失。本品又是抗氧化劑，阻滯da過多氧化應激過程中·oh自由基的形式，保護da神經元，延緩pd病情發展，尤其與維生素e合用有望成為早期pd首選藥。抑制藥
硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋
抑制外周comt，增加l－dopa生物利用度。（三）其他
金剛烷胺（amantadine）：促進黑質—紋狀體da神經
末稍釋放da。
溴隱亭（bromocriptine）多巴胺受體激動劑。
培高利特（pergolide）多巴胺受體激動劑，作用比溴
隱亭強10倍
二、膽鹼受體阻斷藥
苯海索（benzhexol安坦）
作用特點及應用：
1.易透過血腦屏障，中樞抗膽鹼作用強，外周抗膽鹼作用弱，為阿托品的1/3-1/10。2.抗肌顫效果好。
3.不良反應與阿托品相似而較輕。
第二節**阿爾茨海病藥
老年性痴呆是一種由器質性腦損傷導致的智慧型障礙，臨床表現為認知障礙、記憶障礙、和行為障礙。可分為阿爾茨海默痴呆（ad）、血管性痴呆（vd）和二者混合性痴呆。
發病機制：1.解剖基礎：海馬組織結構的萎縮。
2.功能基礎：膽緘能神經興奮傳遞障礙和中樞神經系
統內乙醯膽鹼受體變性，神經元數目減少
藥物分類：
1、膽鹼酯酶抑制藥：他克林、多奈哌齊等；2、m受體激動藥：佔諾美林；3、改善微迴圈藥物：麥角類衍生物；4、鈣拮抗藥：尼莫地平等；5、其他：神經營養因子等。
他克林（tacrine）
藥理作用及機制
1、可逆性抑制膽鹼酯酶。2、促進乙醯膽鹼的釋放。
3、增加大腦皮質和海馬的n受體密度。4、加強神經肌肉傳遞。
5、抑制單胺氧化酶的活性，抑制nmda和5-ht的攝取，促進釋放。
臨床應用：與磷脂醯膽鹼合用**阿爾茨海默痴呆，提
高患者的認知能力和自理能力。
不良反應：肝毒性，噁心、嘔吐、腹瀉、消化不良。
第十七章複習
第十七章法的實現 習題部分 一 填空題 1 法的實現是法律規範的具體落實，即 權利 被享用，義務 被履行，禁令 被遵守。2 法的實施的目標是 法的實現3 我國審判機關適用法的基本要求是 正確合法 及時 合理 公正。4 以事實為根據就是重 證據重 調查研究5 以法律為準繩的具體要求是 有法必依 執法必...
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第十七章日常英語
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