細胞生物學課程作業
聚焦p53基因，30年回顧前世今生
p53基因的研究探索歷程
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聚焦p53基因，30年回顧前世今生
——p53基因的研究探索歷程
p53基因是一種腫瘤抑制基因，又稱人體抑癌基因。由於該基因編碼一種分子量為53kda的蛋白質，故命名為p53基因。由這種基因編碼的蛋白質是一種轉錄因子控制著細胞週期的啟動，許多有關細胞健康的訊號向p53蛋白傳送，因此p53基因的失活對腫瘤形成起重要作用。
如果細胞受損，又不能得到修復，則p53蛋白將參與啟動過程，使這個細胞在細胞凋亡中死去。有p53缺陷的細胞沒有這種控制，甚至在不利條件下繼續**。像所有其它腫瘤抑制因子一樣，p53基因在正常情況下對細胞**起著減慢或監視的作用。
細胞中抑制癌變的基因p53會判斷dna變異的程度，如果變異較小，這種基因就促使細胞自我修復，若dna變異較大，p53就誘導細胞凋亡。
p53基因是迄今為止發現與人類腫瘤相關性最高的基因，在短短的三十多年裡，人們對 p53基因的認識經歷了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三個認識轉變，時至今日，人們認識到 p53蛋白是p53基因突變的產物，是一種腫瘤促進因子，並**對其進行臨床應用。本文將就p53基因的研究探索歷程進行簡單綜述。
一、p53基因與癌蛋白抗原——10年發現歷程
p53蛋白正式記載被發現於2023年。在上世紀70年代，大部分腫瘤研究工作者的注意力都集中在致癌病毒研究領域。聯想到dna病毒也會通過同樣的方式（即從宿主細胞中「竊取」癌基因或者自己編碼癌基因）致使人或動物患上腫瘤。
研究者隨即發現dna致癌病毒也攜帶有癌基因，不過這些癌基因並不是宿主細胞**的癌基因，並提出這些由病毒編碼的病毒癌基因可以間接導致宿主細胞癌基因過表達，從而導致癌症發生。正是基於這種理論，p53蛋白才第一次被發現。但發現之初研究人員認為它是猴腎病毒40大t抗原的細胞伴侶，即p53蛋白為猴腎病毒的癌蛋白。
在發現了p53蛋白後的最初10年裡，大家把主要精力都放在了轉殖p53基因上。隨後，人們又發現其實p53蛋白並非癌蛋白，而是抑癌蛋白，只是在癌症患者體內的p53基因經常會發生突變而已。
二、p53基因與癌基因——10年**歷程
在對p53蛋白開展研究的第二個10年裡，研究人員發現了p53蛋白的真正功能。如巴爾的摩發現腫瘤病毒與細胞遺傳物質的相互作用，用新的分子生物學理論說明了腫瘤和愛滋病病毒破壞正常細胞的過程。此外，varda rotter也發現了這種分子量為53 kda的蛋白質，他發現在感染了愛柏森鼠類白血病逆轉錄病毒後形成的轉化細胞中，p53蛋白的表達量大幅增加。
，但是在非轉化細胞中它們的表達量卻很低，甚至不表達。在這種理論背景之下，科研工作者觀察得出結論——p53蛋白實際上是一種轉錄因子，在細胞處於應激狀態時可被誘導表達，從而促進細胞進入細胞週期的停滯階段，繼而凋亡或者衰老。鑑於此研究者重新認定p53基因是乙個癌基因，只是不清楚它的作用機制和各種功能。
三、p53基因與抑癌基因——10年總結歷程
在第三個10年裡，研究人員發現了p53蛋白的一些新功能，比如調控細胞代謝通路，調控與胚胎植入過程相關的細胞因子表達等等。同時研究人員對p53基因有了新的認識，發現p53基因其實並非癌基因，恰恰相反，它是抑癌基因。重要證據來自於levine實驗室，cathy finlay和phil hinds得到的乙個p53 cdna轉殖。
該轉殖無法像早先試驗中得到的轉殖那樣成功地轉化細胞。於是，cathy等人將多種p53基因的轉殖序列進行了比對。比對結果發現沒有兩個轉殖的序列是一致的。
這說明以前使用的p53轉殖即使不是全部，但至少有部分轉殖肯定是突變基因轉殖。在與來自小鼠正常組織的野生型trp53基因序列進行比對後更加驗證了上述結論的正確性。人們意識到，利用鼠**的腫瘤細胞系獲得的p53基因轉殖通常都是發生了突變的轉殖，也只有這些突變的轉殖才能在試驗中表現出細胞轉化活性。
而同時期其他實驗證明在細胞內過表達野生型的p53基因不僅不能使細胞轉化，反而能夠有效地抑制myc基因和hras基因等這些癌基因對細胞施加的轉化作用。綜合早前觀察到的小鼠腫瘤細胞和人體腫瘤細胞中p53蛋白缺失的現象，加之後來發現的因為p53基因有突變所導致的李弗勞明症候群以及trp53基因敲除小鼠的表現等證據，大家一致認為p53基因是乙個抑癌基因。
四、p53基因與生產應用——10年開發計畫
至今，實驗**發現p53蛋白已經超過30年了，對p53蛋白的研究也進入了第四個「10年計畫」，即將研究重點致力於基於p53蛋白開發抗癌藥物。
1. 例項a：重組人p53腺病毒
重組人p53腺病毒是一種基因工程改造過的活病毒，在結構上由兩部分組成：一是抑癌基因p53，二是載體。載體是改造過的無複製能力的腺病毒。
就像火箭攜帶衛星上太空一樣，這種攜帶p53的腺病毒特異感染腫瘤細胞，它能有效地將治病的p53基因轉入腫瘤細胞內，而對正常細胞無害。
2. 例項b：結合放療**癌症技術
實際應用中，結合放療**53例頭頸鱗癌技術的應用實現了腫瘤完全消失率比單純放療的46例提高2倍。此外，結合放療**45例鼻咽癌，腫瘤完全消失率比單純放療的41例提高1.7倍；結合放療**了4例不能手術的ⅲ期子宮頸癌都達到腫瘤完全消失；結合放療、化療或熱療**各種軟組織肉瘤、消化系統腺癌、卵巢癌都取得一定的療效，而這些病例都是經3大手段**失敗的病人。
而在應用該技術**惡性腫瘤的過程中，除出現暫時性自限性發燒外，未發現其他毒副反應。
研究發現p53蛋白在很多臨床上常規使用的化療藥物——dna損傷劑引發的細胞殺傷作用中起到關鍵作用這一現象之後，就想到是否可以利用tp53基因是否發生突變來判斷藥物的**效果以及患者的預後情況。不過，這一設想還沒有變成現實，這也反映了基因的複雜本質和每位腫瘤患者個體的多樣性情況。同時，還因為tp53基因沒有發生突變時，p53訊號通路也經常會失活。
但是的確有報道表明tp53基因的狀態能夠**患者的預後。如果科學研究能夠對各類腫瘤進行更好、更細緻的分類，對各種患者也能進行更細緻的分類，那麼tp53基因一定會在癌症患者預後判斷工作中發揮更加重要的作用。
五、總結
p53蛋白在30年前第一次發現時，被定義為一種新發現的蛋白，而通過研究證明p53蛋白與其它「表裡如一」的癌蛋白不同，並逐步成為研究的熱點。p53蛋白成為研究者關注的目標過程漫長，探索相對深入，甚至是完全將以往的結論推倒重來。透過p53基因30年來的發展史我們又一次看到了知識是如何發展、積累起來的；又一次看到了在科學發展史中屢屢出現的偶然事件的重要作用。
了隨著時代的發展，新的科研方法和技術的突破給科研帶來的巨大推動作用。p53基因**將逐步從實驗室走向臨床，走向產業化，為人類征服癌症帶來了新的希望和曙光。
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