第一章：噁唑類化合物的合成方法綜述
1.引言：
含有兩個雜原子且其中乙個雜原子為n的五元環體系叫唑,數目很多。根據雜原子在環中位置不同,有可分為1，2-唑和1，3-唑。五元環中雜原子為n、o的化合物是噁唑類化合物，其種類較多，有噁唑(1)、噁唑啉(2)、噁唑烷(3)、噁唑酮、苯並噁唑(4)等。
噁唑類化合物是一類重要的雜環化合物，一些具有噁唑環的化合物具有生物活性[1]。例如2-氨基噁唑具有殺真菌、抗菌、抗病毒作用[2]。同時它們在中間體、藥物合成中也具有廣泛的用途[3，4，5]。
分子結構中含有噁唑環的聚苯並噁唑（5）是耐高溫的高聚物[6]。
噁唑（1）是1，3位含有o、n原子的五元環,為有像吡啶一樣氣味且易溶於水的液體，是非常穩定的化合物，它在熱的強酸中很穩定，不發生自身氧化反應，不參與任何的正常的生物化學過程。其二氫和四氫雜環化合物叫做噁唑啉或4,5－二氫唑啉（2）和噁唑烷或四氫噁唑啉（3）。
雖然噁唑環這個名稱還是hantzsch在1887[1]年確定的，但一向沒有人作過大量深入的研究，因為這個環系不常見於天然產物中，而且製備也相當困難。直到青黴素的出現，才推動了噁唑的研究。青黴素本身雖沒有噁唑環，但它最初是疑為是屬於這個環系的。
青黴素實際含有乙個噻唑環，而噁唑是噻唑的氧的類似物。因為青黴素是乙個很重要的藥品，研究的範圍也由噻唑推廣到了噁唑。下面我們就將噁唑類化合物的合成方法進行綜述。
2.合成方法
噁唑類化合物可由提供n，o原子的化合物來合成。
法合成噁唑環
2023年由cornforth等人首次合成第乙個含有噁唑環的化合物[7]。其過程如下：
據此設計合成噁唑-4-羧酸乙酯的路線如下[7]。
2.2. 鹼催化醯氨基磺醯烯關環合成法
用3-醯氨基-2-碘-1-苯磺醯烯在鹼催化下關環可得到噁唑化合物[8]。
2.3.由西佛鹼氧化法合成
在溫和的反應條件下，用二醋酸碘苯作氧化劑可以以良好產率將西佛鹼氧化生成2-芳基-5-甲氧基噁唑化合物[9]。
下表為相同合成反應所對應的反應物、生成物與產率：
表12.4 用α-醯胺基羰基化合物脫水環合合成
α-醯胺基羰基化合物脫水環化是噁唑的重要合成方法。
2.4.1. robinson-gabriel法合成
robinson-gabriel[10]法是合成噁唑的一種典型方法，將α-醯胺基取代的酮由h2so4或p2o5、socl2、pcl5等脫水劑處理，環合而成噁唑環（α-醯胺基取代的酮經過酮肟還原、醯化來製備），通過示蹤原子18o表明噁唑中的氧來自醯胺基[11]。
[12]
採用此法環合收率高。作為原料的醯胺基酮除用肟來製備外，亦很易從α—氨基酸和酸酐作用取得：
如果原料改用醯基取代的氨基酸酯，則環合生成相應的烷氧基取代的噁唑。
用達金—韋斯特（dakin-west）[13]α- 氨基酸和乙酸酐（在吡啶或鹼存在下）反應，氨基被醯化後進一步反應得到環狀酸酐 - 氮雜內酯（6）,它的活潑ch原子團在鹼的影響下失去質子，碳原子成為碳負離子，它再和酸酐作用形成新的c-c鍵，水解脫羧得到α- 醯氨基酮（7）。α- 醯氨基酮（7）進一步脫水得到噁唑[14]。
二芳基噁唑由芳基羧酸先製成醯氯，然後和氨基醇反應成含羥基的醯胺，再經羥基
氧化成醛，最後由pocl3脫水環合[15]而得。
後來人們對此進行了改進，在鹼性條件下,不經過羥基氧化而直接由α—羰基和與羥基相鄰的碳原子結合而形成噁唑。若噁唑環處於兩個芳環之間時，可利用上述改進的方法通過芳基醯胺可以和醛基羧酸[16]、醛基羧酸甲酯[17]或乙酯先生成中間體，然後再進一步接環，環合衍生得到噁唑。芳基醯胺和醛基羧酸甲酯反應式如下：
當使用chocooh時，在經溴代噻吩接環後，需要將羧酸甲酯化（先經氯化亞碸醯化，再經甲醇酯化）。後續反應相似，可製得下列同系物。
如果採用芳基乙酸酯為原料，經異氰酸酯作用後得到酮肟，再經還原成胺，醯化成β
-醯氨基醇後接環，同樣經過鹼作用環合而成噁唑[18]。反應式如下：
如果芳基醯胺和clch2ch（och3）2反應，可以同樣合成噁唑。生成的中間體需在
三氧化鋁作用下接環，在naoh作用下環合，得到噁唑[17，18]。
鄰氨基酚與乙酸酐作用，首先n-乙醯化，而後在較高溫度下與相鄰的羥基脫
水環合，生成2-甲基苯並噁唑[19]。
有鄰氨基對甲苯酚與羥基丁二酸在酸性催化劑作用下脫水，環合得到雙5-甲基苯
並噁唑乙烯
法合成 α-醯氨基醛類化合物在三苯基磷，六氯乙烷作用下脫水環合得到2，4-二取代噁唑類化合物。對於利用α-醯氨丙酮脫水環化這種常用方法, hoffmann等人將此進行改進,放棄了條件劇烈的h2so4或p2o5、socl2、pcl5等等,而使用比較溫和的三苯基磷和六氯乙烷作為環合試劑.
sibi,和mentzel，m.和hoffmann[20]等人採用此法合成了2-4-二取代噁唑。
ⅰ):羰基二咪唑,n-甲基-o-羥甲基-氨基氫氧化物,ch2cl2; ⅱ):hcl,乙醚; ⅲ):
r2 的氯代酸,tea, ch2cl2 or r2酸, 羰基二咪唑,吡啶, ch2cl2; ⅳ): lah,thf.
此類反應的機理如下：
[21]
下表為此類反應對應產物的產率：
表22.4.3 符雷德（wrede）法合成
符雷德（wrede）[22]用α—氨基酸和乙酸酐及乙酸鈉共熱，然後在100℃用五氯化磷處理，則發生環化作用得到2，5-二甲基噁唑。
這個方法實際上是由兩個反應組合成的：即由達金—韋斯特（dakin-west）α—醯氨基酮合成和羅蘋森—加布里埃爾（robinson-gabriel）噁唑合成兩個反應組合。這個方法由於產率低，所以沒有實用價值。
2.4.4 周培根法合成
在2023年，周培根[23]等人利用色氨酸與取代的苯甲酸在dcc催化下脫水縮合得到醯胺,再通過ddq苄位氧化和分子內環合生成5-(3′-吲哚基)-噁唑。
其中：r1= me 或 et，r2= h 或 oh ，r3= h 或 oh 或 och3 或 cl 。
以丙醯乙酸乙酯(8)為原料,經溴化得到4-溴丙醯乙酸乙酯(9),3與苯甲醯胺在甲苯中回環合得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)-乙酸乙酯(10),用氫化鋁鋰還原（10）,即得2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)-乙醇(11)[24]。
2.5.用馬來二腈合成
在典型的縮氨酸偶聯條件下，用氨基馬來二腈和羧酸製備醯胺，然後關環得到5-氨基噁唑[25]。
2.6 用乙個α-鹵代羰基物組分（或等價物）和乙個能提供c-2與氮原子的體系來合成
2.6.1 用α-鹵代羰基物組分與提供c-2氮原子的三原子體系反應合成噁唑。
α-鹵代酮和醯胺進行縮合法是一種合成噁唑重要的方法。α-鹵代酮是合成噁唑最重要的原料,例如氯丙酮與乙醯胺作用可得2，4-二甲基噁唑。
此法產率低，不宜用與噁唑的合成，更好用於噻唑的製備。
2.6.2.用羥基酮合成
用2-羥基酮和甲醯胺反應得4，5-二酯噁唑，水解脫羧後得噁唑，環上的氧原子**於2-羥基酮[26]。例如安息香與甲醯胺的反應可視為噁唑的一般合成方法[27]。與氰胺反應得2-氨基噁唑[28]。
以l-天門冬氨酸單甲酯為原料,經過氨的苄基化，dakin-west反應，三氯氧磷脫水
環合，氫化鋰氯還原反應得到化合物2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑）-乙醇 [29]。
2.7 用**於異氰陰離子的醯基化得到α-異氰基羰基化合物自發的關環得到噁唑類化合物
**於部分異氰的陰離子的醯基化產物自發關環得到取代噁唑[30]。
噁唑也可由異氰基乙酸乙酯的醯基化製得[31]的苷氨酸的氨基氯化衍生物在鹼性催化下關環生成。
賈譜(japp) [32]等人利用二苯乙醇酮(benzoin)和腈在濃硫酸存在的條件下作用，同樣得到4，5-二苯基噁唑。
hcn得到4，5-二苯基噁唑。乙腈、丙腈和苄腈得到相似產率的噁唑衍生物。這個反應可能是以二苯乙醇酮的烯醇式進行反應，加於碳—氮叄鍵，再脫水環化。
2.8丙炔醯胺的環異構化合成噁唑
適量羰基類化合物的sio2催化將丙炔醯胺環異構化合成相應的2，5-二取代或2，4，5-三取代噁唑化合物，獲得較好的產率[33]。反應如下：
例如：二氧化矽催化將丙炔醯胺酮類化合物轉化為2，5-二取代噁唑[34]。
下表為此類反應r不同時對應產物的產率：
表3二氧化矽催化將丙炔醯胺醛類化合物轉化為噁唑-5-乙酸基化合物[35]。
具有不同炔基的化合物在二氧化矽催化下可區域選擇性得到噁唑類化合物。例如用此法可合成2，4，5-三取代多不飽和噁唑[36]。
2.9 用重氮羰基化合物來合成
卡賓或類卡賓與腈進行環加成可生成噁唑環類化合物。卡賓（或類卡賓，可用金屬催化劑）與α-重氮羰基化合物制得，與氰基環加成生成噁唑。α-重氮酮和α-重氮酯都可以使用。
例如有重氮酯反應生成5-氧代惡唑[37]。
2.10.由β—酮基疊氮化物與異硫腈芳基化合物合成
該法主要用於合成2-n-芳基噁唑類化合物[38]。由β—酮基疊氮化物與異硫腈芳
基化合物在三苯基磷催化加熱下脫去n2得到。合成途徑如下：
其反應機理為：
下表為該類反應對應的產率：
表42.11.用熱分解或光解**或異噁唑合成
熱分解或光解**或異噁唑失去一分子n2或co2可得到噁唑[39]。
例如光解或熱分解2-醯基異噁唑失去一分子co2可的到多噁唑。
2.12 由醛類化合物合成
2.12.1 用rompgel和醛類化合物合成[40]
用化合物rompgel可以非常有效的將醛類化合物轉化為噁唑，並且產率很高。典型反應是用芳香醛和rompgel在乙腈和叔丁基甲基弧（equiv）在65℃時反應12h可得到噁唑。
2.12.2 由碳化二亞胺類化合物和芳香醛類合成[41] 。
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