微丸是指直徑不超過2.5mm的小型球狀口服劑型。微丸具有流動性好，釋藥穩定、均勻等特點，微丸劑型已經廣泛用於西藥緩控釋製劑中，但由於中藥提取成分複雜、劑量大、易吸濕和粘連等，中藥微丸製劑的製備與應用還有待進一步研究，下面就從微丸的特點、種類、製備工藝及輔料等幾個方面，闡述微丸在中藥製劑中的應用。
1 微丸的特點
1.1 不同釋藥速度的微丸組合獲得理想釋藥速度近年來中藥複方的研究越來越受到關注，但由於其成分複雜，理化性質差異大，導致水溶性藥物與脂溶性藥物的釋藥速率不一致。宋洪濤等[1]以舒胸片為模型藥物，將藥材精製後製成微丸，然後用三種ph依賴性包衣材料包衣後混合裝入膠囊，經測定處方中主要成分釋放度無顯著性差異，達到了理化性質不同的各成分緩釋的同時可以同步釋放的目的。
1.2 提高藥物製劑的穩定性劉旭海等[2]製成蚓激酶微丸劑改善了博洛克膠囊內的藥粉吸濕性強、存放時易導致膠囊變脆而破損等缺點，將其改制成腸溶微丸胃溶膠囊以後，膠囊內容物從粉末態改變成微丸，減少了藥物表面積和吸濕性，製劑的穩定性增加。
1.3 提高藥物的安全性，減少服藥次數何蘭茜等[3]元胡止痛糖衣片改為元胡止痛微丸膠囊劑後，減少了服量，元胡止痛微丸膠囊前處理工藝和片劑一致，其服用量減少在於改劑後成型的輔料用量比片劑輔料用量少，提示微丸劑的載藥量高於片劑。
1.4 提高藥物生物利用度基於微丸比表面積大、溶出速度快、釋藥均勻穩定、可靠等優點，程蘭等[4]將愈風寧心片改制成愈風寧心微丸，兩者的溶出度比較實驗結果表明癒風寧心微丸較愈風寧心片溶出快。
1.5 增加臨床適用的新劑型王徵等[5]針對臨床用於**各種血栓疾病的重組水蛭素在劑型上僅有注射劑, 不能滿足臨床用藥多樣化要求的不足, 將重組水蛭素研製成腸溶包衣微丸, 使患者用藥方便, 可自行給藥。
2 微丸的型別
根據釋藥性質不同，微丸可分為速釋微丸和緩控釋微丸，其中緩控釋微丸包括骨架型、膜控型和膜控-骨架型微丸。傳統中藥小丸製劑多為速釋微丸。
2.1 速釋微丸
微丸作為劑量分散型劑型，普通微丸與傳統中藥小丸多屬於速釋微丸，通常由藥物與普通輔料（澱粉、微晶纖維素）混合，或加入一定量的崩解劑及表面活性劑製備，其釋藥速率較快，30min釋藥不得少於70%，中藥浸膏所含成分複雜，，吸濕性強，易發生黏連，口感較差，將中藥製成圓整的微丸，通常需進一步包衣，以保證中藥的產品質量和穩定性。李丹等[6]採用擠出滾圓法以微晶纖維素和合適的粘合劑並在處方中加入泡騰崩解劑、羧甲基澱粉鈉和十二烷基硫酸鈉,製備了複方丹參速釋微丸, 結果顯示微丸中冰片的溶出效率增加, 各指標成分基本達到了同步快速釋放。
2.2 緩控釋微丸
2.2.1 骨架型微丸
藥物與骨架材料混合而製備的微丸。常用骨架材料包括疏水性骨架材料如可加熱熔融的單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇、蜂蠟及其他脂肪酸的甘油脂類；熱塑性聚合物材料如乙基纖維素、聚乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚甲基丙烯酸脂的衍生物；以及微晶纖維素、羥丙纖維素等凝膠骨架材料。骨架微丸製備簡單，成本較低，無需溶劑及包控釋膜，隨著新輔料的應用，骨架微丸具有廣闊的開發前景。
陳大為等[7]利用擠出滾圓法以乙基纖維素和硬脂酸等疏水性材料為骨架, 微晶纖維素作為賦形劑, 製備了燈盞花素緩釋微丸, 微丸釋藥12h後幾乎保持完整, 骨架溶蝕速度較慢, 達到緩釋作用。
2.2.2 膜控型微丸
膜控型微丸由丸心與芯外包裹的薄膜衣兩部分組成，由於丸心及包衣膜的組成不同，藥物的釋放有多種釋藥機制。
常見釋藥機制有[8-11]：(1)藥物通過連續的包衣膜的溶解/擴散；（2）包衣膜中增塑劑含量較高時，在膜內形成通道，並在此通道內形成連續相，如果藥物在增塑劑內的溶解度比在水中的大，藥物通過通道釋放出來；（3）藥物通過製孔劑作用形成的通道擴散；（4）膜內外的滲透壓驅動的釋放。
hoho 等[10]提出了一種微丸結構, 採用pluronic f-68 先製備硝苯地平固體分散體, 然後將其包在空白丸芯表面作為內層藥物層, 中間層採用乙基纖維素水性分散體包衣以控制內層藥物的釋放速率, 外層再包上硝苯地平固體分散體作為藥物速釋部分. 通過調節固體分散體中硝苯地平pluronic f-68 的比例, 以及中間層ec 衣膜的厚度來調節藥物在兩層衣膜中的釋放行為。
由於包衣控釋的靈活性，近年來膜控微丸的應用十分廣泛，尤其對於結腸部位釋藥的適用性，膜控微丸稱為結腸靶向的最佳劑型之一[13]。
2.2.3 膜控與骨架技術相結合製備微丸
膜控-骨架型微丸芯通過包衣製備的微丸，其釋藥行為取決於骨架材料和包衣材料的性質。sousa等[14]考察了丸芯骨架材料和衣膜材料對微丸中藥物釋放行為的影響, 研究結果發現, 衣膜材料是控制藥物釋放行為的主要因素, 而藥物自身的理化特性和丸芯骨架材料的性質也會影響藥物釋放。
2.3 中藥有效部位微丸
以中藥材經提取分離得到的有效部位為原料,加適宜賦形劑而製成的微丸。施路[15]以銀杏葉提取物黃酮類和萜內酯類化合物為原料, 與微晶纖維素混合,製備素丸, 用丙烯酸樹脂eudrag itrl30d 和eudrag itrs30d為包衣材料, 質量比為4b1, 包衣增重10%,增塑劑檸檬酸三乙酯的用量為20% , 無需熟化, 即可製備24h銀杏緩釋微丸。
3 微丸的製備與方法
中藥製劑中很早就有微丸製劑, 早期的製備工藝主要是手工泛丸, 存在工作強度大、效率低等缺點。微丸的成型有多種方法，常見的微丸成型技術有層積式製丸、壓縮式製丸、旋轉式製丸及固體化製丸等，由於成型技術的多樣性，微丸的製備方法有多種。隨著科學技術的發展, 製劑裝置得到迅猛發展,目前國內製備中藥微丸的方法主要有包衣鍋法、離心造粒法、擠出滾圓法和流化床法等。
3.1 層積式製丸
層積式製丸是藥物以溶液、混懸液或乾燥的粉末的形式沉積在預製成型的丸核表面的過程, 是中藥傳統丸劑的主要製備方式, 中國藥典2005版一部收載的葛根芩連微丸製備便是使用層積式泛制[16] 。中藥微丸層積式製丸的主要製備方法由傳統手工泛制到包衣鍋製備。層積式製丸分為液相層積法和粉末層積法
3.1.1 液相層積法
液相層積法是將藥物溶解或混懸在溶液中, 連續層積在空白丸芯或含藥丸核上, 直至得到合適的微丸。由於中藥的特殊物理性質, 該法在中藥微丸的製備中應用較少。
3.1.2 粉末層積法
粉末層積法是中藥微丸應用最廣泛的製備方法之一, 目前應用的粉末層積法是傳統泛丸的改進和提高, 該法是用黏合劑將乾燥藥物粉末或藥物與輔料的混合粉末在滾動的條件下被黏附在母核上, 得到大小適宜的微丸。該法常見的製備方式有包衣鍋製備及流化床製丸。
3.2 壓縮式製丸
壓縮式製丸( compaction procedure ) 是用機械力將藥物細粉或藥物與輔料的混合細粉壓制成一定大小微丸的過程,分為直接擠壓法、熱熔-擠壓法和擠壓-滾圓式法。
3.2.1 直接擠壓法
直接擠壓法製備微丸與普通壓片工藝相似。將藥物粉末、藥物與輔料混合的粉末或幹顆粒在一定大小孔徑的模具上壓制成微丸的方法。該法制丸主要是依靠微細粒子之間的范德華力、靜電力以及吸附雙電層的作用。
3.2.2 熱熔-擠壓法
此法是製備骨架微丸的新技術, 即將藥物與聚合物輔料熱熔混合, 在模具上壓制成微丸的方法, 具有簡單、可連續操作, 一步完成製備及省時等優點。能承載高劑量易溶性藥物而不失其緩釋功能, 但存在混合和降解等問題, 應用前必須對各種主輔料的進行考察, 需選擇熱穩定者, 並通過預試驗確定最佳擠壓條件。
3.2.3 擠壓-滾圓法
擠壓-滾圓法是由nakahara於2023年發明的技術, 此法於2023年由reynolds與conine首度應用於藥劑領域, 是目前微丸應用最廣泛的方法。該法工藝流程主要有5步[17] :(1)乾粉混和; (2) 制軟材; (3)軟材擠出;(4)擠出物滾圓;(5)小丸乾燥。
近年來中藥微丸製備研究的熱點, 具有製粒效率高、顆粒分布帶窄、圓整度高、顆粒表面光滑、生產效率高、勞動強度小、能適合工業生產需要等優點[18]。
針對中藥成分複雜、難成型等問題擠出-滾圓法有相關研究的報道。孔令超等[19]通過小金丸製備, 得到水分比例、滾圓轉速和滾圓時間三個引數是擠出-滾圓法的最主要引數。水分比例決定了物料的成型特性。
水分比例低時, 擠出物強度高, 塑性差, 滾不成球形; 水分比例高時, 短圓柱滾成球形後容易相互黏結、長大。合理的滾圓轉速既可使短圓柱產生塑性變形, 又不至於使之在成球過程中內部水分滲出。控制滾圓時間, 可使短圓柱有足夠的時間變成球形。
時間過長,球形微丸內部水分就會滲至表面, 引起黏連。當然, 擠出轉速、滾圓量等對於微丸的成形也有一定影響。李青坡等[20] 用擠出滾圓法製備葛根芩連微丸, 採用單因素考察法, 對影響成球的4個關鍵引數水分比例、擠出速度、滾圓速度和滾圓時間逐一進行篩選優化, 結果制得載藥量達70%、圓整度好、粒徑分布窄、收率在90%以上的葛根芩連微丸。
該方法製備微丸的關鍵是控制軟材適宜的黏度, 通過控制潤濕劑或黏合劑以及控制賦形劑的用量. 在軟材黏度適當的前提下, 再通過控制關鍵工藝引數製備理想的微丸. 但擠出滾圓法藥物釋放比較緩慢, 特別是對於水難溶性藥物更是如此[20] 。
中藥浸膏或提取物具有一定的黏性, 且易吸濕, 尤其在新增黏合劑或潤濕劑後, 其軟材具有極強的黏性, 擠出的條狀物極易相互黏連而不能滾圓, 或在滾圓中黏結而聚成大小不一的大圓球。常規的擠滾圓製備方法一般用於化學藥物微丸的研製, 而不適於處方量大的中藥製劑。有研究表明在製備軟材時新增微粉矽膠, 同時適當調節黏合劑的乙醇濃度製備的微丸質量良好[ 21, 22] 。
也有研究表明用擠出滾圓法製備高載藥量中藥純浸膏微丸的關鍵是控制軟材的黏性和擠出物的可塑性, 而軟材的黏性和塑性變形能力除了受物料本身物性的影響外, 主要受擠出機擠出力和滾圓機的滾圓速度影響。通過控制擠出機的擠出力和滾圓機的滾圓速度, 可成功製備高載藥量的中藥微丸[23]。
3.3 旋轉式製丸
旋轉式製丸常用裝置為離心流化造粒包衣機, 可在一密閉系統內完成混合、起模、成丸、乾燥、包衣全過程, 又可直接投入空白母核進行粉末上藥和包衣。該製備方法週期較短;成丸強度較高; 成丸真球度高, 表面緻密; 潤濕劑霧粒到達顆粒表面的距離短, 附著力較強。由通過窄縫的熱空氣乾燥,風量較小, 乾燥強度較低, 不致使霧粒過早乾燥; 用粉末製丸時有粉塵揚。
其缺點是使所得微丸粒徑大小分布區域較寬,易形成不規則形狀的微丸。
3.4 固化製丸
固化製丸是通過物理或化學的途徑將液態原料固化形成微丸的方式, 包括球形化製丸和液體介質中製丸。
3.4.1 球化製丸
球形化製丸( globulation procedure ) 技術是將藥物溶液或混懸液、熱熔物噴霧成小霧滴, 通過蒸發或冷卻作用, 形成球形微丸的過程。分為噴霧凍凝法和噴霧乾燥法。
3.4.1.1 噴霧凍凝法
噴霧凍凝法是將藥物與熔化的脂肪類或蠟類合物從冷卻塔頂部噴出, 熔融液滴受冷硬化而形成小丸的製備方法。
3.4.1.2 噴霧乾燥法
噴霧乾燥法是將藥物溶液或混懸液進行噴霧乾燥, 因液相的蒸發而形成小丸的製丸方法。
水丸的製備方法
一 概念 水丸，是指藥物細粉用冷開水 或根據需要用黃酒 醋 藥汁 浸膏 糖漿等 為粘合劑製成的丸劑。水丸是在湯劑的基礎上發展而成的。始由處方中一部分藥物的煎汁與另一部分藥物的細粉以滴水成丸的方法作成煎服丸劑，而後逐漸演變，以各種水溶性液體為賦形劑，用泛制法將方中全部或部分藥物細粉製成粒度大小一致的吞...
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