醫療器械滅菌工藝檢查要點指南
（2010版）
滅菌工藝過程控制是無菌醫療器械生產企業質量管理體系中極其重要的一環，滅菌控制水平的結果直接影響著無菌醫療器械產品的質量安全。
本指南旨在幫助北京市醫療器械生產監管人員增強對無菌醫療器械相關知識的認識，指導和規範全市醫療器械生產監管人員對醫療器械生產企業滅菌工藝控制水平的監督檢查工作，同時，為醫療器械生產企業（以下簡稱生產企業）在滅菌工藝過程管理要求提供參考和依據。
當國家相關法規、標準、檢查要求發生變化時，或隨著滅菌技術和方法的不斷發展及實際情況的變化，應重新對本指南進行修訂。
一、適用範圍
本指南適用於北京市藥品監督管理局組織、實施的《醫療器械生產企業許可證》核發、變更、換證等現場檢查、醫療器械質量管理體系考核、醫療器械生產質量管理規範檢查、醫療器械生產日常監督等各項涉及滅菌工藝的檢查。
目前已知的滅菌方法很多，根據滅菌方式的不同，醫療器械行業常用的滅菌方法有環氧乙烷滅菌（以下簡稱eo滅菌）、輻照滅菌和濕熱滅菌等。本指南選擇目前北京市醫療器械生產企業普遍採用的eo滅菌和鈷60輻射滅菌進行說明。
二、eo滅菌的檢查
eo滅菌過程的檢查應在了解生產企業是否掌握滅菌知識和要求的基礎上，圍繞滅菌裝置的管理、滅菌確認及再確認和日常滅菌活動等情況開展，重點檢查生產企業實施滅菌過程控制及動態監視滅菌過程的情況。
（一）eo滅菌確認的檢查
滅菌工藝的確認是保證滅菌效果達到滅菌要求的重要步驟，也是生產企業日常對滅菌活動進行監視控制的主要依據。生產企業應在初次對產品進行滅菌前，對滅菌過程進行確認，確認產品特性、滅菌器引數設定、工藝引數等。生產企業的滅菌工藝控制部門應熟練掌握滅菌確認過程的關鍵點和重要環節，確認工作可與滅菌裝置生產廠共同完成，但生產企業應全程參與滅菌確認工作。
滅菌確認工作的應包括：輸入→策劃→確認過程→確認報告。
1、輸入應包括：與產品有關的要求，如法規要求、顧客要求、產品無菌保證水平、產品的設計、包裝的設計、產品效能要求等。
2、策劃應包括：建立滅菌確認控制程式；具體的滅菌確認方案或確認計畫，如依據的標準；驗證的時間、內容、程式；人員（成立確認工作小組並進行資格審查）；提出確認（合格）的標準。
3、滅菌確認：（確認過程應符合下圖）
（1）試執行必須證明，空載時預處理（如有）、滅菌和通風裝置符合裝置規範要求。試執行必須從校準所有用於控制、指示和記錄滅菌過程的儀器開始。
試執行檔案應包括安裝記錄和空載試執行記錄。安裝記錄有裝置**商資料（營業執照、生產許可證、醫療器械註冊證等）；裝置資料（合格證、使用說明書、操作說明書、常見故障排除說明、出廠檢驗報告、安裝位置圖、裝置維護保養說明等）；裝置安裝記錄和計量器具校驗記錄等。空載試執行應對下列引數進行驗證：
滅菌櫃櫃壁、空間溫度均勻性；預真空時達到真空的程度和速度；櫃室的洩漏率(在負壓抽真空或抽真空，和在超過大氣壓力下進行)；處理過程中加入蒸汽時壓力公升高的程度；加入eo時壓力公升高的程度和達到的速度，與用於監測滅菌劑濃度的因素的相互關係；排除eo所需達到的真空程度和速度；通入空氣(或其他氣體)時壓力公升高的程度和達到壓力的速度；以上後兩個階段重複的次數以及連續重複中的各種變化；有關輔助系統的效能，如所提供的蒸汽的質量、滅菌劑氣化器達到最低氣體輸入溫度的能力、供給滅菌器經過濾的氣和水的可靠性、在有最大量被滅菌物品的情況下蒸汽發生器持續保質供汽的能力等。
試執行應進行多次迴圈，以驗證控制的重現性。
（2）物理效能鑑定應包括：在規定預處理（如有）時間結束時，被滅菌物品處於預處理規範規定的溫度和相對濕度範圍內；加入蒸氣時溫度與壓力公升高的關係；向滅菌器室內加入滅菌劑時，被滅菌物品的溫度和濕度在滅菌過程規範規定的範圍內；氣體滅菌劑已經加入滅菌器室內；溫度和濕度及其他適用引數處於滅菌過程規範規定的範圍內；在整個作用時間內，被滅菌物品保持在規定的物理條件（包括eo濃度、壓力、濕度、溫度）下；在通風過程中，被滅菌物品保持在規定的溫度範圍內；通風後eo和其反應產物的殘留水平應低於規定的限度。
（3）微生物效能鑑定必須通過對符合gb18281.1/iso11138-1的生物指示物滅活，證明該滅菌過程適合產品滅菌。進行生物學效能鑑定可使用存活曲線法、部分陰性法、半週期法等通用方法。
在生物學效能鑑定過程中，應利用試執行和物理效能鑑定或取得結果確定需特別研究的某些關鍵特性。
生物指示物應均勻地分布於被滅菌物品中，但放置點應包括滅菌條件下最難滅菌的地方。用於生物學效能鑑定的生物指示物的數量應能驗證整個被滅菌物品的微生物滅活。通常進行這類微生物試驗宜採用以下生物指示物數量：
滅菌器可用體積小於等於5m3時至少20個；滅菌器可用體積5m3至10m3時，每增加1m3應增加2個生物指示物；滅菌器可用體積大於10m3時，每增加2m3應增加2個生物指示物。
（4）上述滅菌確認完成後，還應對滅菌過程對產品其它效能（如化學效能、物理效能、生物相容性等）的影響進行確認，以確定該滅菌過程適宜於其產品。
（5）如需要重複滅菌的，還應對重複滅菌情況進行確認，包括滅活確認、其它效能確認（如化學效能、物理效能、生物相容性等）。
4、確認報告
生產企業編制的確認報告至少應包括：滅菌產品的詳細說明（包括包裝、滅菌器內被滅菌物品的放置形式）；滅菌器的技術規格；試執行資料；物理效能鑑定和生物學效能鑑定的全部記錄；進行效能鑑定時所有儀表、記錄儀等經過校準的證明；複審和重新確認的規定；確認方案；所用程式的檔案資料；所有人員的培訓手冊和記錄；檔案化操作規程，包括過程控制範圍；維護與校準程式；確認結論。
企業制定的滅菌工藝應包括溫度、濕度、壓力、eo濃度和滅菌時間等滅菌工藝的主要技術效能指標。以下給出的部分技術效能指標參考值僅供檢查員參考，每個產品的具體滅菌工藝引數應以企業的滅菌確認結果為準。
（1）滅菌溫度：滅菌溫度的常規極限通常在37℃-63℃，一般常用的合適溫度為50℃±5℃，當溫度高到足以使藥物發揮最大作用時，再公升高溫度，殺菌作用不再加強。滅菌溫度與產品的材料、物理化學效能，產品在滅菌櫃中的擺放，產品包裝材料、大小、厚度、裝載數量有關。
（2）濕度：滅菌產品的含水量、微生物本身的乾燥程度和滅菌環境的相對濕度，對eo的滅菌作用均有顯著的影響。應保證滅菌室加濕效果具有在相對濕度≤40%時加濕到75%以上的能力；在抽真空後、加藥前，此時滅菌器內的濕度應控制30%rh-80%rh範圍內。
（3）壓力：預真空的大小決定殘留空氣的多少，而殘留空氣可直接影響eo氣體、熱量、濕氣到達被滅菌物品的內部，所以滅菌過程尤其是加濕前真空度對滅菌效果影響巨大。預真空度應考慮以下因素的影響：
對被滅菌物品及其包裝的影響；負壓滅菌與正壓滅菌；對濕度的影響；設定真空度與達到該真空度所需時間；真空持續時間（保壓）。
（4）eo濃度：300—1000mg/l是目前常用的eo濃度條件。企業選擇eo濃度應考慮以下因素的影響：產品的裝載量、加入時所需時間及eo殘留量。
（5）滅菌時間：採用半週期法進行微生物效能驗證的，滅菌工藝規定的作用時間至少為半週期2倍。
（二）滅菌活動的檢查
滅菌活動是生產企業日常生產行為的一部分，其活動過程應按照滅菌確認的結果開展，生產企業參與滅菌活動的工作人員應能熟練操作滅菌裝置、明確滅菌裝置工作的流程和熟知特殊情況下的處理措施。檢查員可以通過詢問或要求企業實際操作的方式對其進行評價，對於滅菌裝置操作人員的能力可以通過查閱生產企業的培訓情況和實際操作的情況進行評價。
通常日常滅菌活動應包括：滅菌前準備、滅菌實施、產品解析。企業的滅菌活動的過程一般通過滅菌器列印的過程引數記錄反映，也可通過計算機編譯後的過程圖表等電子文件方式反映。
滅菌過程記錄應至少包含滅菌產品名稱、滅菌產品批號、滅菌器的編號、操作人員、滅菌全過程工藝引數（如滅菌開始時間、投藥量、滅菌結束時間、壓力、濕度、溫度）等基本資訊。
對於滅菌過程的控制，生產企業應建立詳細的滅菌控制要求，包括：滅菌工藝規程、滅菌產品解析要求和滅菌裝置使用維護規程。滅菌器是滅菌工藝中使用的主要裝置，生產企業對滅菌器裝置的控制檔案至少應包含裝置除錯、裝置保養、裝置維修、裝置報廢處理等方面的內容，裝置的執行記錄的留存應與裝置的使用壽命保持一致。
（三）產品解析的檢查
對於eo滅菌的產品，除以上提到的檢查內容外，還應注意生產企業對eo殘留量的控制能力。檢查員可通過現場檢查產品解析庫、成品庫和查閱eo殘留量檢驗記錄的方式對生產企業的控制水平進行檢查。通常情況下，寬敞的場地（保證相鄰獨立大包裝間拉開距離）、良好的通風條件（強排風裝置）和較長的解析時間（14天以上）可以保證產品的解析效果符合標準要求。
在沒有強制通風措施的情況下，可採用自然解析法。自然解析法受自然環境條件（如季節）和產品擺放方式的影響很大，因此，對於採用自然解析法的，在eo殘留檢驗時，企業應確認哪兒擺放的產品為最難解析的產品，並規定抽檢解析最差的樣品。
其中解析記錄應包括：解析的產品批號（或滅菌批號）、解析開始時間、解析結束時間、解析的場所（當解析庫有兩個以上時）、操作人姓名等。
三、鈷60輻射滅菌的檢查
由於目前國家對放射性元素使用的有關規定，國內採用輻射滅菌的生產企業大都採取委託的形式開展滅菌活動。因此，對此類滅菌活動的檢查應著重對生產企業是否了解輻照滅菌工作原理和監視受託方滅菌過程引數的能力進行評價。
（一）輻射滅菌確認的檢查
生產企業的輻射滅菌確認可與輻照滅菌單位共同完成，但生產企業的滅菌工藝控制部門必須全程參與確認過程，並能清晰描述確認流程。
1、滅菌確認應包括幾個組成部分：
（1）輻照裝置的安裝鑑定：鑑定檔案中至少應有輻照裝置的技術規格和引數、輻照裝置（源）位置的說明、傳輸系統有關的結構和引數說明、輻照容器的尺寸、材料和結構說明、操作輻照裝置和傳輸系統的說明、表明源活度測量日期的證書,時間計量裝置的檢定證書；
（2）在已進行安裝鑑定的輻照裝置中進行產品執行鑑定：執行鑑定檔案中至少應有材質均一產品的劑量分布實驗報告,報告應表明輻照時間與產品獲得吸收劑量之間關係及劑量不均勻度；
（3）在已鑑定合格的裝置中，用指定的產品或模擬產品進行效能鑑定：效能鑑定檔案中至少應有本產品的劑量分布實驗報告,報告應表明最大劑量/最小劑量值、區域和不均勻度,與產品規定的最大耐受劑量和最小滅菌劑量比較，確認能夠滿足要求。在此之前，應對滅菌過程對產品其它效能（如化學效能、物理效能、生物相容性等）的影響進行確認，以確定產品的最大耐受劑量。
醫療器械滅菌工藝檢查要點指南 2019版
發布時間 2011 08 17 滅菌工藝過程控制是無菌醫療器械生產企業質量管理體系中極其重要的一環，滅菌控制水平的結果直接影響著無菌醫療器械產品的質量安全。本指南旨在幫助北京市醫療器械生產監管人員增強對無菌醫療器械相關知識的認識，指導和規範全市醫療器械生產監管人員對醫療器械生產企業滅菌工藝控制水平的...
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