關於發布《藥品生產質量管理規範（2023年修訂）》
無菌藥品等5個附錄的公告
2023年02月24日發布
國家食品藥品監督管理局
公告2023年第16號
關於發布《藥品生產質量管理規範（2023年修訂）》
無菌藥品等5個附錄的公告有關管理事宜的公告
根據衛生部令第79號《藥品生產質量管理規範（2023年修訂）》第三百一十條規定，現發布無菌藥品、原料藥、生物製品、血液製品及中藥製劑等5個附錄，作為《藥品生產質量管理規範（2023年修訂）》配套檔案，自2023年3月1日起施行。
特此公告。
附件：1．無菌藥品
2．原料藥
3．生物製品
4．血液製品
5．中藥製劑
國家食品藥品監督管理局
二○一一年二月二十四日
第一條無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查專案的製劑和原料藥，包括無菌製劑和無菌原料藥。
第二條本附錄適用於無菌製劑生產全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產過程。
第三條無菌藥品的生產須滿足其質量和預定用途的要求，應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的汙染。生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態度是達到上述目標的關鍵因素，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心設計並經驗證的方法及規程進行，產品的無菌或其它質量特性絕不能只依賴於任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。
第四條無菌藥品按生產工藝可分為兩類：採用最終滅菌工藝的為最終滅菌產品；部分或全部工序採用無菌生產工藝的為非最終滅菌產品。
第五條無菌藥品生產的人員、裝置和物料應通過氣鎖間進入潔淨區，採用機械連續傳輸物料的，應當用正壓氣流保護並監測壓差。
第六條物料準備、產品配製和灌裝或分裝等操作必須在潔淨區內分區域（室）進行。
第七條應當根據產品特性、工藝和裝置等因素，確定無菌藥品生產用潔淨區的級別。每一步生產操作的環境都應當達到適當的動態潔淨度標準，盡可能降低產品或所處理的物料被微粒或微生物汙染的風險。
第八條潔淨區的設計必須符合相應的潔淨度要求，包括達到「靜態」和「動態」的標準。
第九條無菌藥品生產所需的潔淨區可分為以下4個級別：
a級：高風險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌製劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連線操作的區域，應當用單向流操作台（罩）維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為0.
36-0.54m/s（指導值）。應當有資料證明單向流的狀態並經過驗證。
在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。
b級：指無菌配製和灌裝等高風險操作a級潔淨區所處的背景區域。
c級和d級：指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔淨區。
以上各級別空氣懸浮粒子的標準規定如下表：
注：（1）為確認a級潔淨區的級別，每個取樣點的取樣量不得少於1立方公尺。a級潔淨區空氣懸浮粒子的級別為iso 4.
8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標準。b級潔淨區（靜態）的空氣懸浮粒子的級別為iso 5，同時包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。
對於c級潔淨區（靜態和動態）而言，空氣懸浮粒子的級別分別為iso 7和iso 8。對於d級潔淨區（靜態）空氣懸浮粒子的級別為iso 8。測試方法可參照iso14644-1。
（2）在確認級別時，應當使用取樣管較短的可攜式塵埃粒子計數器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠端取樣系統的長取樣管中沉降。在單向流系統中，應當採用等動力學的取樣頭。
（3）動態測試可在常規操作、培養基模擬灌裝過程中進行，證明達到動態的潔淨度級別，但培養基模擬灌裝試驗要求在「最差狀況」下進行動態測試。
第十條應當按以下要求對潔淨區的懸浮粒子進行動態監測：
（一）根據潔淨度級別和空氣淨化系統確認的結果及風險評估，確定取樣點的位置並進行日常動態監控。
（二）在關鍵操作的全過程中，包括裝置組裝操作，應當對a級潔淨區進行懸浮粒子監測。生產過程中的汙染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數器時，應當在裝置除錯操作和模擬操作期間進行測試。a級潔淨區監測的頻率及取樣量，應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。
灌裝或分裝時，由於產品本身產生粒子或液滴，允許灌裝點≥5.0μm的懸浮粒子出現不符合標準的情況。
（三）在b級潔淨區可採用與a級潔淨區相似的監測系統。可根據b級潔淨區對相鄰a級潔淨區的影響程度，調整取樣頻率和取樣量。
（四）懸浮粒子的監測系統應當考慮取樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。
（五）日常監測的取樣量可與潔淨度級別和空氣淨化系統確認時的空氣取樣量不同。
（六）在a級潔淨區和b級潔淨區，連續或有規律地出現少量≥5.0 m的懸浮粒子時，應當進行調查。
（七）生產操作全部結束、操作人員撤出生產現場並經15～20分鐘（指導值）自淨後，潔淨區的懸浮粒子應當達到表中的「靜態」標準。
（八）應當按照質量風險管理的原則對c級潔淨區和d級潔淨區（必要時）進行動態監測。監控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據操作的性質確定，但自淨時間應當達到規定要求。
（九）應當根據產品及操作的性質制定溫度、相對濕度等引數，這些引數不應對規定的潔淨度造成不良影響。
第十一條應當對微生物進行動態監測，評估無菌生產的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌取樣法和表面取樣法（如棉籤擦拭法和接觸碟法）等。動態取樣應當避免對潔淨區造成不良影響。
成品批記錄的審核應當包括環境監測的結果。
對表面和操作人員的監測，應當在關鍵操作完成後進行。在正常的生產操作監測外，可在系統驗證、清潔或消毒等操作完成後增加微生物監測。
潔淨區微生物監測的動態標準(1)如下：
注：（1）表中各數值均為平均值。
（2）單個沉降碟的暴露時間可以少於4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測並累積計數。
第十二條應當制定適當的懸浮粒子和微生物監測警戒限度和糾偏限度。操作規程中應當詳細說明結果超標時需採取的糾偏措施。
第十三條無菌藥品的生產操作環境可參照**中的示例進行選擇。
注：（1）此處的高汙染風險是指產品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數秒後方可密封等狀況；
（2）此處的高汙染風險是指產品容易長菌、配製後需等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統中配製等狀況。
注：（1）軋蓋前產品視為處於未完全密封狀態。
（2）根據已壓塞產品的密封性、軋蓋裝置的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在c級或d級背景下的a級送風環境中進行。a級送風環境應當至少符合a級區的靜態要求。
第十四條高汙染風險的操作宜在隔離操作器中完成。隔離操作器及其所處環境的設計，應當能夠保證相應區域空氣的質量達到設定標準。傳輸裝置可設計成單門或雙門，也可是同滅菌裝置相連的全密封系統。
物品進出隔離操作器應當特別注意防止汙染。
隔離操作器所處環境取決於其設計及應用，無菌生產的隔離操作器所處的環境至少應為d級潔淨區。
第十五條隔離操作器只有經過適當的確認後方可投入使用。確認時應當考慮隔離技術的所有關鍵因素，如隔離系統內部和外部所處環境的空氣質素、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統的完整性。
第十六條隔離操作器和隔離用袖管或手套系統應當進行常規監測，包括經常進行必要的檢漏試驗。
第十七條用於生產非最終滅菌產品的吹灌封裝置自身應裝有a級空氣風淋裝置，人員著裝應當符合a/b級潔淨區的式樣，該裝置至少應當安裝在c級潔淨區環境中。在靜態條件下，此環境的懸浮粒子和微生物均應當達到標準，在動態條件下，此環境的微生物應當達到標準。
用於生產最終滅菌產品的吹灌封裝置至少應當安裝在d級潔淨區環境中。
第十八條因吹灌封技術的特殊性，應當特別注意裝置的設計和確認、**清潔和**滅菌的驗證及結果的重現性、裝置所處的潔淨區環境、操作人員的培訓和著裝，以及裝置關鍵區域內的操作，包括灌裝開始前裝置的無菌裝配。
第十九條潔淨區內的人數應當嚴加控制，檢查和監督應當盡可能在無菌生產的潔淨區外進行。
第二十條凡在潔淨區工作的人員（包括清潔工和裝置維修工）應當定期培訓，使無菌藥品的操作符合要求。培訓的內容應當包括衛生和微生物方面的基礎知識。未受培訓的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產期間需進入潔淨區時，應當對他們進行特別詳細的指導和監督。
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