第２６卷第３期２００７年９月
天津中醫藥大學學報
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ｓｅｐ．２００７
研究生園地
生物藥物分析方法的質量控制水
何俊，潘桂湘，高秀梅
關鍵詞：生物藥物分析；質量控制；分析方法認證
中圖分類號：ｒ２７４．９文獻標識碼：ａ文章編號加１５８—０２
生物藥物分析是生物材料中的藥物分析，應用於藥物的體內與臨床研究。生物樣品中藥物濃度的測定是否準確，不僅關係到臨床用藥的安全性和有效性，還涉及到新藥的藥代動力學和生物利用度等體內引數的準確性，所以必須對生物藥物分析方法進行質量控制。對於生物藥物分析方法的質量控制，國外近年已進行了深入的研究和討論。
目前一．些文獻認為對分析方法應予以「評價」，而另一些文獻則更強調從法定角度出發，認為應進行「認證」【１１。
為供參考，筆者在綜合文獻的基礎上就生物分析方法的質量控制進行如下討論。
１準確度（觚姐ｍ呵）
準確度是指分析方法測得樣品中的藥物濃度與該樣品中藥物的真實濃度相接近的程度，它反映分析方法測量值的正確性。測定準確度可採取「**實驗」，即於空白生物基質中加入已知量的藥物標準品，混勻後作為考核樣品。也可採取「加樣**實驗」，即取已準確測定含量的樣品，再加入已知量藥物標準品，混勻後作為考核樣品。
考核樣品所含藥物濃度應包括高、中、低３種，且分別接近樣品最高藥濃、平均藥濃和最低藥濃，每個濃度測定４巧個樣品。測定時應注意疏水性藥物易被玻璃器皿或聚乙烯管表面吸附而降低**率的現象。較為理想的**率是９０％～１０５％，一般要求**率高於但由於生物樣品及其處理過程的複雜性，在精密度符合要求的前提下**率也可以，特殊情況下甚至５０％的**率也可考慮闥。
**率過低說明方法中待測物質損失嚴重，過高（＞１０５％）說明有非專一性生物基質干擾。樣品高、中、低濃度的**率要穩定，不能相差太大【相對標準偏差
**專案：天津市科技發展計畫專案
作者單位：３００１９３天津中醫藥大學
作者簡介：何俊（１９８ｌ一），男，２００４級碩士研究生，從事藥物代謝方向研究。
如果**率低或不穩定，則應改進樣品的製備和萃取技術，或用內標加以修正嘲。
２精密度（ｐｒ∞ｉｓｉ蚰）
精密度是指一種均勻樣品經多次取樣重複分析後，各次結果之間的符合程度，通常用標準偏差ｓ或相對標準偏差ｒｓｄ（即變異係數ｃｖ）表示。測定分析方法精密度時應自同一均勻樣品多次取樣，每份樣品照分析方法從樣品製備開始至得到分析結果獨立完成，且取樣份數（，ｔ）要足夠統計學處理（一般應ｎ≥４）。測定濃度在高、中、低範圍各取１個，每個濃度取５個以上樣品，並只作單次單樣分析。
一般要求日內精密度ｒｓｄ≤１０％，日間精密度ｒｓｄ≤１５％，較低濃度水平或複雜的方法可放寬到２０％囝。３專屬性（ｓ腳ｄ蚵）
專屬性是指在樣品中存在干擾成分情況下，分析方法能夠準確和專一地測定待分析藥物及其代謝物的能力。通常是同時分析有干擾成分存在（雜質、降解產物、有關物質或空白基質，如激素、蛋白質、碳水化合物、脂質、飲食成分等）和無干擾成分的兩種樣品中分析物含量，比較測定結果的偏離程度，並用結果差值表示專屬性，用以表明分析複雜樣品時分析方法受干擾的程度。關於雜質，要特別注意合用藥物及藥物代謝產物的干擾。
藥物的代謝物通常極性變大，一般不難與原藥分離，通過在不同條件測定用藥前後的生物樣品，即可了解有無代謝物及其是否干擾原藥的定量嗍。
４檢測限（ｌｏｄ）和定量限（ｌｏｑ）
檢測限是在規定的實驗條件下，分析方法能夠檢測（但不需定量）的樣品中分析物的最低濃度；定量限是在規定的實驗條件和具有可接受的精密度和準確度前提下，分析方法能夠測定樣品中分析物的最低濃度。ｌｏｄ是限度檢驗效能指標，只判斷分析物含量是高於或低於某一水平；而ｌｏｑ是定量分析效能指標，須確定分析物具體含量。ｌｏｄ的測定
萬方資料
第２６卷第３期２００７年９月
天津中醫藥大學學報
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ｓｅｐ．２０ｃｒ７
方法有：１）基於訊雜比的方法：將空白與分析物樣品的訊號進行比較，並以訊雜比表示，ｓ／ｎ≥３認為可以接受。
２）基於空白標準偏差的方法：ｌｏｄ為一定數量具有代表性的空白樣品背景噪音標準偏差２—３倍的值。３）基於噪音標準偏差和校正曲線斜率的方法：
ｌｏｄ用噪音標準偏差的３．０或３．３倍除以校正曲線斜率來計算。ｌｏｑ的測定方法：１）基於分析物配製的樣品：
用生物基質配製成接近ｌｏｑ期望值的濃度，要求在ｌｏｑ處，測得濃度與配製的實際濃度的偏差及相對標準偏差不應超過要求的精密度和準確度（２０％）。２）基於訊雜比的方法：能準確定量的訊雜比為ｌｏｑ，此比值通常定為３、５、１０。
３）基於噪音標準偏差和校正曲線斜率的方法：ｌｏｑ為１０倍噪音標準偏差除以校正曲線斜率的值。４）基於按校正曲線計算的可信區間：
ｌｏｑ為概率在９５％（或其他水平）時，置信區間與空白基質標準的置信水平不相重疊的濃度。５）基於背景干擾和響應重現性：測定４批濃度估計為ｌｏｑ的樣品和空白基質樣品的響應值，如果平均響應值等於或大於其標準偏差的３倍，則可接受該濃度為ｌｏｑ。
６）基於置信區間：ｌｏｑ為平均響應值置信區間下限水平大於約１０個不同基質的空白響應平均值置信區間上限水平至少４倍時的濃度，測得的ｌｏｑ濃度應為其理論濃度的８０％一１２０％，其相對標準偏差應小於２０％閣。對於藥代動力學和生物利用度研究而言，最低定量限ｌｏｑ要求至少能檢測出３～５個藥物消除半衰期或能檢測出峰濃度（ｃｍ雙）ｌ／１０一ｌ／２０濃度網。
但在實際研究中，ｌｏｑ通常為標準曲線的最低濃度ｄｑ。
５線性度和線性範圍（ｈｎ翰一ｔｙ粕ｄｒ粕ｇｅ）線性度是指用分析方法測定樣品得到的響應值與規定範圍內濃度呈比例變化之程度，其測定方法是測定濃度在一定範圍內的樣品，將得到的響應值對濃度進行最小二乘法線性回歸，則圍繞回歸斜率的變異即為線性度。線性度要求ｒ≥０．９９００，截距與最高濃度響應值之比應≤５．０％。線性範圍是指在具有合適的精密度、準確度和線性度前提下，分析方法能夠測定樣品中高、低濃度間的範圍，可通過測定加有不同濃度待測組分標準品的模擬生物樣品來確定。
一般需要５～８個濃度點，外加一空白生物樣品。每個濃度測定１次或２次（取均值），濃度上限為樣品最高濃度的１２０％，下限為最低濃度的８０％，且在最低定量限之上【１】。也有文獻四認為方法的線性範圍越寬越有利，應該包含３個以上濃度級別，最好為待測組分峰濃度的ｌｏ％～２００％，高濃度為低濃度的５０～５００倍，如果下限能達到待測組分濃
度的１％以下則更好。
６穩定性（ｓ訕ｉｕ姆）
穩定性實驗的目的是檢出在整個樣品收集、處理、貯存、製備及測定過程中分析物的降解情況。常用加藥的空白樣品進行穩定性實驗，然後將實驗結果外推至研究樣品。穩定性實驗首先應考核藥物標準品的穩定性，即在貯存條件下可穩定的時間。
其次應考核藥物在生物樣品中的穩定性，包括：在室溫中的穩定性、冷凍條件下的穩定性、加入穩定劑後藥物的穩定性以及樣品提取物的穩定性。
７質量控制
質量控制的主要目的是檢測分析過程可能發生的偶然或系統誤差，確保標準曲線的可靠性。在實際工作中經常同精密度測定一樣，設定高、中、低３種濃度的質量控制樣品（雙份），要求６個質量控制樣本中至少有４個樣本的測定值在已知值±２０％範圍內，且同一濃度的兩個樣本測定值不得均超過已知值的±２０％圓。質量控制樣品不能以標準曲線的樣品代替，必須分別製備。
８重現性（ｍ鵲ｅｄｎｅ醛）
重現性是指同一樣品中的分析物含量在各種通常可能變化的條件下（如不同實驗室、不同分析人員、不同儀器、不同批試劑、分析樣品持續時間不同、不同環境溫度及不同天測定等），測定結果的重現性。該效能指標是考察測定條件和測定環境變化對分析結果的影響，表示通常可能變化的測定條件下，分析結果在實驗室及分析工作者之間的重現性。
參考文獻：
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［６］徐新軍，劉皋林，張正行，等．藥物代謝動力學研究中分析方法建立時應注意的一些問題［ｊ】．藥物分析雜誌
（收稿日期
１５９ 萬方資料
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